上海医院麻醉科
导语
肺移植是对于一些晚期肺部疾病患者能有效延长生命的办法。在评估肺移植受者的众多因素中，高龄长期以来一直被视为相对甚至绝对禁忌证。然而，近年来随着肺移植技术的提高以及围术期管理的改进，肺移植受者年龄发生了很大变化。在美国，年只有6.9%的受者接受肺移植，而年≥65岁的肺移植患者比例高达29.6%。越来越多≥65岁的老年患者接受肺移植。然而，该人群特有的死亡风险因素尚未得到充分研究。最近发表的一项大样本回顾性研究，调查了例移植科学登记处年龄≥65岁的成人肺移植患者。死亡复合指标定义为受者死亡或再次接受移植。≥65岁接受肺移植患者的中位生存期为4.41年（95%CI：4.21-4.60岁），且随着年龄的增加生存时间显著降低。受体年龄层、肌酐水平、胆红素水平、移植时处于住院状态、单肺移植、移植时使用类固醇激素、供体糖尿病和巨细胞病*不匹配与死亡率的增加独立相关。
摘要
背景：越来越多≥65岁的患者接受肺移植。然而，该人群特有的死亡风险因素尚未得到充分研究。本研究试图确定≥65岁肺移植患者移植后生存率以及和死亡相关的临床因素。
方法：本研究调查了例移植科学登记处年龄≥65岁的成人肺移植患者。死亡复合指标定义为受者死亡或再次接受移植。采用Kaplan-Meier法确定中位死亡时间。单变量或多变量COX风险回归模型用于检查死亡时间与23个受体、供体或移植中心特征之间的关系。
结果：≥65岁接受肺移植患者的中位生存期为4.41年（95%CI：4.21-4.6年），且随着年龄的增加生存时间显著缩短。多变量模型显示：受体年龄层、肌酐水平、胆红素水平、移植时处于住院状态、单肺移植、移植时使用类固醇激素、供体糖尿病和巨细胞病*不匹配与死亡率的增加独立相关。
结论：本研究确定的8个风险因素中，有5个因素是已知用于告知≥65岁移植候选者其风险来优化移植后生存率。此外，与单肺移植相比，双肺移植可以提高生存率。我们的结果支持在仔细考虑风险因素后，肺移植手术可以为65岁以上患者延长生命。
关键词：肺移植；老年患者；限制性肺疾病；风险因素；生存率
肺移植对于某些晚期肺部疾病的患者来说是一种有效延长生命的办法。在评估肺移植受者的众多因素中，高龄长期以来一直被视为相对甚至绝对禁忌证。然而，近年来肺移植受者年龄发生了很大变化。在美国，年≥65岁的肺移植患者比例高达29.6%，而年只有6.9%。
尽管最近65岁以上肺移植患者有所增加，但并未对该人群的死亡危险因素进行综合分析。此外，仅以有限的方法检查了年龄增长对死亡风险的影响。因此，我们对美国名≥65岁的肺移植受者进行了分析，确定（1）65-69、70-74和≥75岁年龄层的生存率和总生存率；（2）死亡或再移植相关的临床因素；（3）死亡或再移植相关的临床因素是否因年龄层而不同；（4）机械通气和/或体外膜肺氧合（ECMO）的使用与生存结局的关系。了解65岁以上受者死亡相关因素将更好为这一不断增长的人群选择最佳候选人，为风险收益的准确评估提供信息。
方法
本研究是一项回顾性队列研究，调查了年5月至年3月在移植科学登记处（SRTR）注册，年龄≥65岁的肺移植患者。共纳入名年龄≥65岁首次接受肺移植的患者（图1）。该研究得到了杜克大学医学中心伦理审查机构委员会（pro）的批准。
移植时受者和供者特征进行整体描述，受者年龄按以下进行分层：65-69岁、70-74岁和≥75岁。受者的特征还包括移植前是否接受ECMO、是否机械通气还是两者均无。连续变量用中位数（第一四分位数[Q1]、第三四分位数[Q3]）表示，分类变量用计数（百分比）表示。记录缺失值。死亡率被定义为死亡或再移植的复合指标。Kaplan-Meier用于描述死亡时间和死亡率，并估计中位死亡时间；对数秩检验用于比较年龄层之间的累积发病率曲线。
根据之前的调查，本研究选择了23个协变量纳入分析。Cox风险回归用于评估这23个协变量与死亡时间之间的相关性，审查最后一次随访仍处于风险中的人，以确定死亡的潜在风险因素。首先，拟合单变量模型，分别考虑每个协变量对死亡的影响。然后，拟合同时包含所有23个协变量的多变量模型。每个协变量与死亡率之间的关联通过其风险比（HR）、95%CI及p值来描述。另一个模型被用来评估协变量、年龄层及其交互作用。为了描述任何潜在交互作用的性质，除了协变量-年龄交互作用p值外，还报告了每个年龄层的协变量HR和95%CI。没有对多重测量进行调整。p值0.05被认为具有统计学意义。对模型协变量实施多重插补。首先，按照完全条件规范的方法，将缺失的数据填充20次，生成20个完整的数据集。其次，使用标准统计分析对20个完整的数据集进行分析；本研究中，使用Cox比例风险回归。最后，使用鲁宾规则将20个完整数据集的结果结合起来，产生最终的推理结果。
拟合前，评估风险比例（所有协变量）和线性（连续协变量）假设。风险比例假设评估测试协变量的加权Schoenfeld残差与失败时间之间的相关性。如果相关性检验具有统计学意义，则检查Schoenfeld残差图以确定非比例性的性质，并使用时间相关协变量来接受HR不同时间段之间变化。失拟检验评估线性假设，比较线性拟合与非线性拟合，该拟合基于受限三次样条，其中3个节点位于第10、50和90个百分位数。如果失拟检验具有统计学意义，检查基于受限三次样条拟合的估计对数风险图以确定非线性的性质，并创建线性样条来解释偏差。对于多重估算的变量，在随机选择的估算数据集中检查比例风险和线性假设。如果存在违规行为，则在所有20个数据集中添加附加术语。
结果
队列的特征
名65岁以上肺移植患者的整个研究队列中，中位（Q1、Q3）年龄为68（66、70）岁，受试者主要为男性（69%）、白人（89%）、单肺移植患者（55%）和原发性限制性肺病患者（68%）（表1）。按年龄分层时，大多数患者处于65-69岁年龄段（73%）。最常见的合并症是慢性低氧性呼吸衰竭（91%）、肥胖（定义为体重指数30kg/m2）（17%）和糖尿病（16%）。中位（Q1、Q3）肺分配评分为39.9（34.6、50.0）。患者最常在高体量中心（≥51例/年）进行移植（43%）。大多数移植受者是门诊病人（85%）。住院患者中，47%为重症监护病房（ICU）患者。中位（Q1、Q3）供体年龄为33（23、48）岁，少数为巨细胞病*（CMV）错配（供体+/受体-）（24%）（参见补充S1）。
肺移植后的生存率
在分析队列的名患者中，死亡复合结果包括例死亡事件和80例再移植事件。年龄≥65岁的肺移植受者的中位生存期为4.41年（95%CI：4.21-4.60年）。Kaplan-Meier估计的术后1年、3年和5年生存率分别为83%、62%和45%（图2）。考虑年龄层对生存的影响时，70-74岁（HR：1.21，95%CI：1.10–1.32）和≥75岁（HR：1.55，95%CI：1.25–1.92）的受试者与65-69岁的人相比，移植后任何时间点的死亡风险均增加（图3）。如图所示（图3），年龄越大，生存率明显更差（对数秩p值0.）。70-74岁和75岁以上年龄层的中位生存期分别为3.96年（95%CI：3.52-4.33岁）和3.07年（95%CI：2.45-3.98岁），而在65-69岁的人群为4.64年（95%CI:4.38–4.90岁）。最常见的受者死亡原因是感染（19%）（见在线补充表S2）。
图2.Kaplan-Meier图显示了≥65岁的肺移植受者的死亡或再移植时间。实线是每个年龄组的Kaplan-Meier生存估计值，阴影区域代表95%置信区间。
图3.Kaplan-Meier图显示每个年龄组的死亡或再移植时间。实线是每个年龄组的Kaplan-Meier生存估计值，阴影区域代表95%置信区间。
移植后死亡相关的特征
单变量分析--单变量分析发现评估的23个临床特征中有15个与死亡显著相关（表2）。无论移植后多长时间，与死亡相关的大多数风险因素对所有年龄层都有一致的影响。但移植的手术类型与死亡之间的关联在术后不同时间点有所变化。移植后一年内，单肺移植与双肺移植相比，死亡率没有显著差异（HR：0.96，95%CI：0.85-1.10）。然而，1年后，单肺移植与更高的死亡风险相关（HR：1.38，95%CI：1.25-1.52）。移植时，与门诊患者相比，ICU患者和住院非ICU的患者在移植后3个月内的死亡风险显著增加（HR：2.98，95%CI：2.27-3.91和HR：1.48，95%CI：1.05-2.08）。与中等体量中心相比，低体量中心患者死亡风险增加（HR：1.13，95%CI：1.01-1.25），而高体量中心与中等体量中心无统计学差异（HR：1.01，95%CI：0.92-1.11）。供体因素方面，供体糖尿病史和CMV不匹配（供体+/受体-）与死亡风险增加相关（HR：1.34,95%CI:1.16-1.53和HR:1.28,95%CI:1.17-1.40）。
多变量分析--在同时包括所有23个协变量的多变量分析中，8个变量与死亡率独立相关（表2）。具体是：受者年龄层、肌酐水平、胆红素水平（3个月内）、移植时处于住院状态、单肺移植（移植后1年）、移植时类固醇的使用（包括移植后5年）、供体糖尿病和CMV不匹配与调整后死亡率增加有关。上述所有变量未调整和调整HR及其相应的95%CI相似，但类固醇的使用除外，在移植后第5年，使用类固醇与调整后死亡率风险降低相关。未经调整的模型，移植中心体量与死亡率相关，但该协变量调整后，低体量中心与中等体量中心相比，调整后的估计值接近零导致调整后模型中的关联不显著（HR：1.09,95%CI:0.98–1.21和HR:1.13,95%CI:1.01–1.25）。这表明，调整病例组合的潜在差异后，移植中心的体量与该队列的死亡率物显著相关。
交互分析
对于检查的大多数临床变量，没有足够的证据表明它们与死亡率的关联因年龄层而不同（即交互作用p值0.05）。但有2个临床变量与年龄层有显著交互作用：阻塞性肺病vs限制性肺病和移植中心体量（表3）。
当不考虑年龄层但发现与年龄层有交互作用时（交互作用p-值=0.01)，与限制性肺病相比，原发性阻塞性肺病死亡率较低（HR:0.89,95%CI:0.82–0.96）。与总体研究人群相似，在未经调整的分析中，65-69岁和70-74岁年龄层阻塞性肺病的死亡率风险低于限制性肺病（HR：0.90，95%CI：0.82-0.99和0.89，95%CI：0.74–1.08）。相比之下，在≥75岁的队列中，阻塞性肺病死亡风险增加2倍（HR：2.04，95%CI：1.18-3.50）。在75岁以上的年龄层中观察到的效应方向变化虽然很有趣，但应谨慎解释，因为这一发现并不独立于其他协变量，这可能会混淆结果。
当不考虑年龄层时，与中等体量移植中心相比，低体量中心与死亡率风险增加相关（HR：1.13，95%CI：1.01-1.25）；而与中等体量中心相比，高体量中心死亡率没有显著差异（HR：1.01，95%CI：0.92-1.11）。然而，移植中心体量与年龄层有交互作用（交互作用p-值=0.）。65-69岁的年龄层中，与中等体量移植中心相比，低体量中心与死亡率风险增加相关（HR：1.22，95%CI：1.08-1.37），而与中等体量中心相比，高体量中心死亡率没有显著差异（HR：1.00，95%CI：0.90-1.11）。比较未调整和调整后的HR，多变量模型中移植中心体量与的死亡率没有显著相关性。尽管多变量模型中的p值0.05，但仍观察到移植中心体量对死亡率有影响的趋势。
移植前ICU、机械通气或ECMO肺移植受者受者
65岁以上肺移植受者中，人（15%）在移植时住院，其中人（47%）住ICU。（表1）。移植前使用机械通气（n=；3%）和ECMO（n=66；1%）（见在线补充表S3）。这些患者往往处于65-69岁年龄段，主要患有限制性肺病和少部分其他合并症的男性患者。大多数人接受了双肺移植（71%），常在大中型移植中心进行（80%）。使用机械通气患者移植后1、3和5年的生存率分别为80%、59%和39%，，接受ECMO的患者生存率分别为62%、48%和32%，年龄≥65岁的患者生存率为83%、63%和46%（图4）。
图4.Kaplan-Meier按生命支持状态显示移植后死亡或再移植的时间。实线是每个生命支持组的Kaplan-Meier生存估计值，阴影区域代表95%置信区间。
讨论
研究分析了65岁以上接受肺移植患者的生存结果和死亡风险因素。名年龄≥65岁的肺移植患者的中位生存期为4.41年。与35-49岁人群的中位生存期6.5年相比，有所降低。≥65岁移植患者多变量模型中，受者年龄层、肌酐水平、胆红素水平、移植前处于住院状态、单肺移植、移植时使用类固醇激素、供体移植前糖尿病和CMV不匹配与肺移植死亡率增加相关。这些风险因素在先前报道的成人肺移植受者5年死亡率相关的因素之中。然而，我们的结果强化了它们在≥65岁受者中的重要性。与成年受者相比，我们并未发现供者吸烟史、供者年龄、性别不匹配或移植中心体量与年龄≥65岁受者的死亡率显著相关。多数协变量，并没有因年龄层而有差异。在本研究中，仅有少部分患者移植前住在ICU，极少患者移植前采用机械通气或ECMO。
本研究提供了≥65岁肺移植受者结局的几个重要观察结果。例如，既往尚未明确定义≥65岁肺移植患者的首选手术类型。先前的研究表明，与双侧肺移植相比，单肺移植在老年受者中可在移植的第一年内带来生存获益，但移植后1年开始，双侧肺移植患者生存率提高。本研究分析的65岁以上患者，45.4%进行了双肺移植。与之前的研究相比，我们发现移植后第一年内，与单肺移植相比，双肺移植死亡率并没有增加。此外，移植1年后，与单肺移植相比，双肺移植与死亡率显著降低，这与之前的一些结果一致。本研究双肺移植受者生存率的提高可能反映了当前SRTR数据集中老年患者成功肺移植的经验增加。或者，它可以反映老年患者双侧肺移植的可选择性。无论如何，本研究结果表明，双肺移植不仅可以在65岁以上的受者中进行，而且可以提供与单肺移植相当的短期生存率，还可改善长期生存率（图5）。
图5.Kaplan-Meier显示手术类型（单侧与双侧）移植后死亡或再移植的时间。实线是每种手术类型的Kaplan-Meier生存估计值，阴影区域代表95%置信区间。
研究发现，移植时住院对≥65岁受者的生存率有显著影响。与门诊患者相比，住院患者与死亡率独立相关，住院非ICU患者和ICU的患者移植后3个月内死亡风险增加40%和%。本研究之前，几乎没有证据表明住院是一个重要的风险因素，特别是65岁以上的患者中。ECMO和/或机械通气越来越多地用作支持肺移植前快速失代偿成年患者的桥接。先前的研究表明，任何在移植前接受这种水平支持的患者移植后的死亡风险都会增加。然而，这些措施在老年患者群体中尚未得到充分分析。本研究分析发现即使在65岁以上的受者也会使用ECMO，但这些受者的1年生存率比那些不需要ECMO或机械通气的受者要差得多（62%对83%）（图4）。本研究发现ECMO桥接的患者生存率较差，这与之前60岁以上受者中的发现一致。尽管如此，我们发现ECMO桥接的患者3年和5年存活率分别为48%和32%。因此，我们认为65岁以上受者可以使用ECMO作为肺移植前的桥接。
为了进一步了解年龄对高龄受者生存率的影响，我们将调查重点放在年龄≥65岁的人群上，并按年龄层分析了生存率。我们的结果表明，随着受者年龄的增加，中位生存期显著降低（图3）。在年龄与受者、供者或移植中心因素的影响之间的交互分析中，发现与死亡率相关的风险因素在很大程度上没有因年龄层而不同。先前研究对老年患者危险因素的调查包括年龄≥55岁相对年轻的患者，没有具体分析年龄对危险因素的影响。本研究分析了65岁以上患者年龄层与其他相关因素的相互作用，加强了对这部分快速增长人群肺移植死亡风险的理解。
尽管样本量很大，但本研究还有一些局限性。首先，SRTR数据由中心自行报告。其次，我们队列中的大多数人患有限制性肺病（表格1）。因此，我们的研究结果在更大程度上反映了间质性肺病患者的作用，而不是其他疾病。第三，我们试图通过利用包含23个协变量的多变量模型来控制混杂因素，但分析中未包括的其他变量很可能会影响研究结果。例如，研究没有调查不同免疫抑制方案或虚弱与死亡率之间的关联。值得注意的是，虚弱已被证明与死亡率的增加有关。然而，最好地识别和衡量虚弱的方法仍在积极调查中。第四，我们的数据反映了通过详细筛选和评估过程选择接受肺移植的老年患者的结果。最后，我们的分析侧重于死亡率，我们承认肺移植为患者的生活质量提供了超出生存率的额外益处，这是我们无法用SRTR数据来衡量的。
总之，研究发现≥65岁的肺移植患者的中位生存期为4.41年，并且随着年龄层的增加，生存期显著恶化。研究发现8个受者、供者和移植中心因素与≥65岁肺移植患者的死亡率增加独立相关。研究确定的8个因素中，有5个风险因素是现有用于选择肺移植受者期间告知其风险来优化移植后存活率。此外，研究结果表明，与单肺移植相比，双肺移植可以提高生存率。总的来说，在仔细考虑这些特定因素后，即使是65岁以上的个体，肺移植也可以提供延长生命的益处。
编译：王委审校：邱郁薇吴镜湘参考文献
Riskfactorsformortalityinlungtransplantrecipientsaged≥65years:Aretrospectivecohortstudyof5,patientsinthescientificregistryoftransplantrecipients.JHeartLungTransplant
.Jan;40(1):42-55.doi:10./j.healun..10..EpubOct31.
（仅供医学专业人士参考）