与“狼”共舞
凝血象异常的元凶究竟是？
奇怪系列64
病史简介患者女，因“反复牙龈出血20余年，加重伴咯血1月”于-05-28入院。
入院20余年前，患者出现牙龈出血、鼻出血，予以对症处理后好转，病程中上述症状反复发作，同时出现全身多关节疼痛、反复口腔溃疡，患者未重视。
入院2年前，患者出现咯血，为鲜血，单次量不详，医院完善相关检查诊断为“支气管扩张”，予以止血处理后出院，后偶有咯血，患者均未重视。
入院1月前，患者牙龈出血频率、程度较前加重，伴发热，体温最高达38.5度，无畏寒、寒战等不适，同时再发咯血，共计3次，单次量约20ml，遂以“凝血象异常”于-05-28入我院血液科。
入院后完善相关检查：
-05-28血图：WBC6.78×/L↑，N%79.3%↑，RBC2.64×/L↓，血红蛋白75g/L↓，血小板计数45×/L↓，CRP29.43mg/L↑；PCT0.35ng/ml↑；BNPpg/ml↑；肝功：白蛋白37g/L↓，ALT11U/L，AST83U/L↑，AKPU/L↑，γ-GTU/L↑；肾功：肌酐49.9umol/L；D-dimerng/ml；尿常规：尿蛋白2+；粪便常规：OB弱阳性。
多次查凝血象提示：
抗核抗体：1:；抗核抗体谱：抗RNP/Sm2+，抗Sm2+，抗SSA3+，抗Ro+，抗核小体抗体1+；自身抗体2项：抗ds-DNA84.4IU/ml，抗C1q19RU/ml；补体：C30.46g/L↓，C40.15g/L↓；抗人球蛋白试验：直接coombs试验3+；类风关抗体谱：AKA1:10，抗CCP抗体47.3RU/ml↑；RFIU/ml↑；血管炎抗体谱：pNACA1:10，PR3-ANCA43.8RU/ml↑；免疫球蛋白IgG30g/L↑；自免肝抗体谱：AMA-M.5RU/ml↑；易栓症筛查：蛋白C82%，蛋白S48%↓；抗磷脂综合征抗体谱、抗β2-GP1抗体谱：抗心磷脂抗体IgM、抗β2-GP1IgG与抗β2-GP1IgM均阳性；APTT纠正试验：阴性。
-05-28胸部CT：1.双肺各叶部分支扩伴感染及粘液栓；2.右肺中叶及左肺上叶舌段节段性肺不张；3.双肺散在实性、磨玻璃结节影，炎症可能；4.双侧胸腔少量积液，并双肺下叶部分受压不张；5.心包少量积液；6.脾大，脾内钙化灶。
双下肢超声：1.左侧股总静脉血栓形成（部分型），2、右侧股总静脉及双侧股深、股浅静脉未见确切异常。
心脏超声：二尖瓣轻度关闭不全。
心电图：窦性心动过速偶发房性早搏肢体导联低电压T波改变心电事件记录异常，请结合临床，随诊。
经我科会诊后考虑：
1.系统性红斑狼疮累及血液系统、肾脏、浆膜腔、关节
2.支气管扩张伴感染、咯血
3.抗磷脂综合征
4.干燥综合征？
5.自身免疫性肝炎
6.高球蛋白血症
7.肝功能异常
此时患者已于血液科完成了3次血浆置换以及1次利妥昔单抗注射（-06-07），同时予以了甲泼尼龙、人免疫球蛋白，但患者咯血仍未停止，遂于-06-08转入我科进一步治疗。
入我科后，患者再次发生急性左心衰、大咯血（我科考虑为支气管扩张所致出血，心力衰竭导致的肺淤血、凝血象异常以及系统性红斑狼疮本病加重了该症状）等危急情况，经积极救治后均好转。因患者心衰较重，需严格控制入量，在强有力的抗生素保驾护航（亚胺培南西司他丁）下，我科予以：甲泼尼龙40mgbid治疗原发病，同时因患者肺部感染，我科暂缓输注环磷酰胺。期间患者咯血逐渐好转，但多次复查凝血象均提示PTA＜15%，PT＞40s，随时有再发出血的风险。
-06-11号患者喘累、气促加重，氧合较前明显下降，听诊肺部啰音增多，复查胸部+全腹部CT提示1.肝脏间质性水肿，脾大，门脉高压；腹盆腔大量积液；2.胃窦壁水肿增厚；3.双肺间质性水肿；双肺间质性改变伴感染加重，双肺散在实性、磨玻璃影较前增多、范围增大；4.双侧胸腔少量积液伴双肺下叶部分外压不张，均较前明显；5.双侧支气管扩张；6.全身皮下水肿。我科随即升级抗生素为亚胺培南西司他丁+替考拉宁+伏立康唑+复方磺胺甲恶唑，同时加强利尿、强心等处理，但次日晨间患者出现II型呼衰，最终转入ICU行高级生命支持。
虽然本例患者最终因呼吸衰竭、心力衰竭转入ICU，但患者多次复查凝血象均显示异常，这引发了我们进一步的思考。
讨论凝血象异常的原因包括：①先天性：如血友病、某些基因病；②获得性：严重肝病、感染、肿瘤等疾病以及*物等。首先，根据该患者入院时的白细胞数目、中性粒细胞比值、CRP、PCT以及胸部CT情况，我们可以排除重症感染所致凝血象异常；其次，考虑患者的病程较长，我们也暂时不考虑肿瘤所致；然后，根据患者腹部CT结果，单纯的肝间质水肿似乎也无法解释患者如此低的PTA及延长的PT。此时，我们得知血液科已经送检了凝血因子活性测定以及全基因外显子测定，那么，在等待的过程中，我们是否还需要考虑其他疾病所致凝血象异常？因患者的基础疾病为系统性红斑狼疮，由此我科引发了系统性红斑狼疮是否可引起凝血象异常的讨论：在查阅文献后，我们的目光聚集在一个罕见的疾病上。低凝血酶原血症——狼疮抗凝物综合征hypoprothrombinemia-lupusanticoagulantsyndrome，简称HLASHLAS表现为狼疮抗凝物（LA）阳性，其靶位点是凝血酶原（II因子）。该病的主要机制是体内产生了抗凝血酶原抗体，这种抗体与其它凝血因子的抗体不同,它并不直接灭活凝血酶原，而是与其结合后形成凝血酶原抗原和抗体的复合物，然后被快速清除，从而导致凝血异常。但该抗体在体外并无灭活凝血酶原的作用，所以患者PT的延长一般可以被正常混合血浆纠正，这与本例患者的实验室检查相符。但该病仍无法解释患者正常的APTT，因为II因子与内源性及外源性凝血途径均相关（图1），通常会引起APTT及PT两者共同延长，正当我们带着疑问继续查阅进一步的资料时，患者的凝血因子活性检测及狼疮抗凝物结果回示：VII因子活性：29%↓，狼疮抗凝物：阴性。因此，该患者并不是由HLAS引起PT的延长，而是考虑VII因子活性降低所致。由于患者起病年龄较晚，经血液科医师会诊，暂不考虑先天性疾病，但我们也未能查阅到系统性红斑狼疮累及VII因子的相关文献，而随着患者转入ICU治疗，我们也未能再继续测定II因子活性。但无论如何，这位患者仍带给我们重要的提示，当结缔组织病患者出现难以解释的凝血异常时，需要考虑是否合并HLAS。小贴士病*感染、肿瘤（如淋巴瘤）、药物（苯妥英、奎尼丁等）以及某些结缔组织病均可诱发HLAS。当HLAS是由结缔组织病引起时，可采用大剂量激素冲击、免疫抑制剂（如环磷酰胺）、人免疫球蛋白以及血浆置换治疗，亦有使用利妥昔单抗救治成功的患者。
附图：
参考文献
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[1]PaschalRD,NeffAT.ResolutionofHypoprothrombinemia-LupusAnticoagulantSyndrome(HLAS)aftermultidrugtherapywithrituximab:acasereportandreviewoftheliterature.Haemophilia.Mar;19(2):e62-5.doi:10./hae..EpubSep19.PMID:.
[2]VivaldiP,RossettiG,GalliM,FinazziG.Severebleedingduetoacquiredhypoprothrombinemia-lupusanticoagulantsyndrome.Casereportandreviewofliterature.Haematologica.May-Jun;82(3):-7.PMID:9288.
[3]华宝来,范连凯,李梦涛,王志伟,赵永强.低凝血酶原血症-狼疮抗凝物综合征:1例报道并文献复习[J].血栓与止血学,,16(02):82-85+91.
[4]王杰,张雪芹,王甜甜,程彦,张心声,房云海.狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征一例报告暨文献复习[J].血栓与止血学,,27(01):32-34.
作者介绍：田梦雪
重庆医院
风湿免疫科医师
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