《风湿病与关节炎》官方
原发性干燥综合征疾病亚群和并发症的研究进展
吴 斌
原发性干燥综合征（pSS）可诱发口干和眼干等症状，进一步扩展到上皮外组织，导致相当比例的腺体外表现，如累及肺、肾、血液等系统，且对预后产生不良影响。近年有关疾病亚群、不良结局和治疗反应的预测预判研究进展迅速。本文综述pSS的疾病亚群、并发症的预测因素，以及治疗反应的最新进展，期望能为临床诊疗提供参考。
1 疾病亚群
pSS临床表现异质性大，根据自身抗体与临床关联性，多种自身抗体有望定义pSS亚群。首先，自身抗体可以预测处于疾病前状态的易感人群，如THEANDER等研究发现，抗Ro-60/SSA抗体和抗Ro-52/SSA抗体阳性的发病预测值分别为25%和%。抗SSA（Ro）和抗SSB（La）抗体存在于70%～80%的干燥综合征（SS）患者中，与缺乏这些抗体的患者（血清阴性SS）相比，有更严重的炎症、腺体功能障碍、血管炎、血细胞减少，更高滴度的类风湿因子（RF）和丙种球蛋白血症。相反，血清阴性SS患者的疼痛更普遍，感觉神经病变比例更高，但淋巴瘤风险更低。其次，自身抗体也可以预测临床亚群。如抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）更常见于炎性关节炎的pSS患者，或预测RA的进展。抗线粒体抗体（AMA）和抗平滑肌抗体（ASMA）的存在分别提示原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性肝炎，并构成pSS的疾病重叠。
抗着丝粒抗体（ACA）阳性被认为是pSS的一种亚型，ACA阳性亚群占pSS的3%～5%，介于局限性硬皮病与pSS之间的一种临床表现。与ACA阴性pSS相比，这些患者出现雷诺现象、原发性胆汁性肝硬化和自身免疫性甲状腺炎的频率更高，但从长期来看，与经典的系统性硬化相比，这些患者要么保持稳定，要么表现为不严重的硬皮病，少见的内脏受累、较轻的微血管功能障碍、较低的硬化性溃疡。可见，自身抗体对pSS亚群有一定的预测和分层作用。最后，pSS不仅临床表现有异质性，而且在分子层面也有异质性。如JAMES等选取来自47例pSS血液基因表达谱数据，使用随机森林建模方法对患者进行聚类，另外测定30种血清细胞因子、趋化因子和可溶性受体。结果发现，转录模块分为3类pSS患者，第1类没有显示出干扰素（IFN）或炎症模块的明显升高，第2类显示出强大的IFN和炎症模块网络特征，第3类显示出适度升高的IFN模块，但炎症模块受到抑制。提示IFN、炎症和其他特征的分子谱可将pSS患者分为不同亚类，对诊疗可能会提供有用的信息，因此，有必要进行疾病亚群的分子基础研究。
2 并发症预测
2.1 淋巴瘤预测
淋巴瘤被认为是pSS最严重的并发症，对死亡率有明显影响，一些临床、血清和组织学标志物已被提出作为潜在预测因子。首先，从临床表现看，单侧或双侧腮腺的反复肿胀被证实为淋巴瘤最可靠的临床预测因素。下肢皮肤小血管炎（紫癜或腿部溃疡）是淋巴瘤的独立危险因素，而周围神经病变预示淋巴增生性疾病的可能。在某些pSS中，肾小球肾炎与淋巴瘤有密切的发病时间关系，提示肾小球肾炎增加了pSS相关非霍奇金淋巴瘤的风险。其次，从病理学看，淋巴细胞过度活跃是另一种有用的、有充分证据的、可预测淋巴瘤的临床生物标志物。小唾液腺内的高度炎症，尤其是病灶评分≥3分被认为是淋巴瘤的独立危险因素。浸润的B细胞超过50%也易发展为淋巴瘤。大约25%的pSS唾液腺活检有异位GC样结构，多数研究认为GC的存在是淋巴瘤的危险因素。最后，从血清学指标看，RF、低补体血症和Ⅱ型冷球蛋白血症是淋巴瘤最强的预测因子。研究表明，在pSS患者中，Ⅱ型冷球蛋白可能先于淋巴瘤的发生，而低血清补体C4水平与淋巴瘤和死亡的风险有关。IOANNIDIS等提出了一个简单的预测模型，有明显紫癜和低补体C4水平的pSS，无论是否检测到Ⅱ型冷球蛋白，都可归为高风险患者。总的来说，临床症状、血清学和组织病理学对淋巴瘤具有重要的预测价值。此外，借助于人工智能可联合多个指标进行综合判断，如BALDINI等采用一种基于人工神经网络与主成分分析的AutoCM数据挖掘工具，应用7种变量建立了pSS淋巴瘤预测模型，其灵敏度为96.2%，特异性为96%。
近年发现了一些新的淋巴瘤预测标记物。如研究发现，pSS淋巴瘤患者血清中CCL11、CXCL13和Flt3L水平升高；还发现BAFF受体HisTyr突变和TNFAIP3rs多态性与pSS相关的淋巴增殖有关，这些被认为是淋巴瘤预测的潜在标志物。同样，考虑到Ⅰ型和Ⅱ型干扰素的致病作用，在pSS的唾液腺（MSG）组织中IFN-γ/IFN-α的mRNA高比值被认为是预测淋巴瘤的组织标志物。此外，有研究用PCR技术在有序贯性前淋巴瘤/淋巴瘤和无淋巴瘤的pSS的MSG组织中进行了miRb-5p测定，结果发现，miRb-5p能对3类患者进行区分，并被确定为淋巴瘤的独立危险因素。尽管研究者们利用新的生物技术来测量和评估许多生物标志物，但在引入临床之前，还需要对每一标志物进行验证研究。
2.2 肾损伤预测
据报道，pSS肾脏受累率5%～15%。与没有肾脏受累者相比，生存率显著降低。肾脏受累的预后有所不同，间质性肾炎预后良好，而肾小球性肾炎发展为淋巴瘤的风险较高，生存期较差。一项回顾性研究分析了pSS伴或不伴肾脏受累的临床特征，共纳入2例患者，结果发现，与单纯的pSS相比，肾损伤者的肌酐、胱抑素C和α-1-微球蛋白含量显著增加。肾损害最常见的表现是肾小管酸中*伴有低钾性麻痹，多数患者较年轻，关节和干燥症状较轻。高水平的血清总γ-球蛋白和血清β2-微球蛋白水平是pSS远端肾小管性酸中*的预测指标。此外，抗SSA/Ro-52抗体，补体C3水平降低，低白蛋白血症和贫血也与肾损伤显著相关。因此，具有这些临床特征的患者需要提早保持警惕。
2.3 肺动脉高压（PAH）预测
PAH是pSS严重的并发症和死亡的主要原因之一。超声心动图筛查显示，本病发病率并不低。由于pSS异质性而难以诊断，因此，许多pSS相关PAH患者可能被误诊为特发性PAH，从而失去了接受免疫抑制治疗的机会。SATO等回顾分析在最初被诊断为特发性PAH的25例患者中，5例在病程中被诊断为pSS，其中3例具有pSS的特征性体征，2例在初次评估时没有任何pSS症状和体征，但在随访过程中其自身抗体呈阳性转化，提示临床医生应仔细评估PAH，特别注意pSS的可能性。右心导管检查（RHC）是诊断PAH的金标准，有研究采用RHC检测29例pSS-PAH患者，结果发现，PAH是12例pSS的最初表现（41.4%），而呼吸急促是最常见的症状（%），通过与无PAH的pSS比较，发现雷诺现象、高滴度RF、肝损伤和心包积液4个独立危险因素。为了调查pSS-PAH的生存率和预后因素，一项长达8年的队列研究招募了29例经RHC确诊pSS-PAH患者，所有患者每3～6个月随访1次，结果发现，1年、3年和5年的总生存率分别为80.2%、74.8%和67.4%。预后的影响因素与pSS和PAH发病的时间相关，也与心脏指数（21min/m）相关，而使用免疫抑制剂有更好的生存率。另一项长达10年的队列研究调查了生存率和红细胞分布宽度（RDW）的潜在联系，随访了55例pSS-PAH患者，使用Cox比例风险回归分析发现，RDW15％是不良预后的预测因素。
2.4 肺间质病变（ILD）预测
ILD也是pSS较高死亡率的一种并发病。一项系统评价分析了年至年Pubmed数据库的pSS-ILD病例，结果发现，pSS患者中有20%并发ILD，其5年生存率84%，很大一部分ILD患者无或仅有轻度干燥症状。虽然普通间质性肺炎（UIP）是一个公认的特发性间质性肺炎的预后决定因素，但UIP是否也是PSS-ILD的预后因素呢？一项回顾性研究纳入33例经病理证实的pSS-ILD患者，非特异性间质性肺炎（NSIP）22例，UIP11例，通过Cox风险回归模型分析发现，pSS-ILD患者五年存活率为87.3%，UIP与NSIP的预后无明显差异。多变量分析确定PaCO2、高分辨CT（HRCT）上的网状异常程度和成纤维细胞灶的严重程度可作为pSS-ILD的预后影响因素。另一项研究发现，pSS-ILD患者5年和10年生存率是89.8%和79.0%，预后与年龄、血清KL-6水平（U/mL）和用力肺活量之间存在显著相关性，而胸部HRCT与预后无关。此外，还有研究探讨了pSS-ILD进展的相关特征，回顾性纳入pSS-ILD和pSS非ILD患者各85例，结果发现，pSS-ILD以发热、眼干和IgG升高为特征，红细胞沉降率和UIP与pSS-ILD进展相关。可见，pSS-ILD临床并不少见，研究已经发现系列的疾病进展和预后预测指标，但还存在一些差异。
3 疗效预测
同一疾病对同一药物的反应存在差异，筛选出对治疗反应好的患者进行针对性的个体化治疗，可实现节约医疗资源和提高临床疗效的目的。一项双盲安慰剂对照试验对20例接受利妥昔单抗（RTX）治疗的pSS进行了连续腮腺活检，比较对RTX治疗临床有反应者和无反应的组织病理数据，结果发现，RTX治疗后的淋巴细胞浸润大大减少，并减少B细胞、GC和淋巴上皮病变；比较分析发现，基线时B细胞的中位数是预测治疗反应的灵敏指标。另一项研究观察了西维美林疗效的影响因素，比较30例pSS患者治疗前后唾液的增加率，发现唾液腺破坏程度和MSG组织病理对唾液分泌功能有影响。也有报道患有高球蛋白血症的pSS对西维美林的治疗反应差，这为西维美林的应用提供了有用的预判信息。pSS合并严重血小板减少症属临床难治性疾病，为了观察治疗反应的预测指标，XUE等纳入30例pSS合并严重血小板减少症患者，治疗后完全缓解者14例，部分缓解者7例，未缓解者9例。分析骨髓中的巨核细胞，经ROC曲线分析显示，巨核细胞每玻片6.5个为临床治疗有效与无效的界值。此外，唾液腺的血管生成和回声结构变化也被认为是监测pSS治疗反应的一种手段。
4 小结与展望
与普通人群相比，尽管pSS的总死亡率没有增加；但有部分患者的死亡率会增加，如约5%～10%的pSS可累及肾脏，大约5%的患者会并发淋巴瘤，这些并发症存在危及生命的风险。此外，pSS易继发ILD、PAH等均值得高度