HER2阳性胃癌是一类特殊的胃癌，大约10%~20%的晚期胃癌患者存在HER2基因扩增或蛋白过表达[1]。ToGA研究奠定了曲妥珠单抗成为HER2阳性胃癌一线标准治疗的地位[2]，但其后针对HER2阳性胃癌的诸多研究均以失败告终，单克隆抗体如帕妥珠单抗，小分子酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼等在HER2阳性晚期胃癌中均未取得良好的结果[3,4]。
抗体偶联药物（antibody-drugconjugate，ADC）是一种新型疗法。ADC由抗体、连接子和细胞*性药物三部分组成，其一端是一种特异性识别癌细胞的抗体，另一端连接细胞*性化疗药物，依靠抗体可以把化疗药物精准送至癌细胞内，因此ADC兼具小分子药物强大的杀伤力和单抗高度的靶向性，疗效好、副作用更小，是近年来抗癌药物研发的热门领域。
目前国内外开展了一系列ADC治疗HER2阳性晚期胃癌的研究，多种药物取得了良好的结果。本文总结ADC治疗HER2阳性晚期胃癌的进展。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1）
T-DM1是将经典的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与抑制微管聚集的化疗药物美坦新通过硫醚连接子连接而成。多项研究表明T-DM1在HER2阳性乳腺癌中疗效较好，也成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的ADC[5]。
T-DM1在HER2阳性胃癌中也有探索。GATSBY研究为一项国际随机、开放标签、2/3期研究，纳入名HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，二线采用T-DM1或紫杉醇治疗。T-DM1和紫杉醇治疗组的中位总生存期分别为7.9个月和8.6个月（P=0.86），中位无进展生存期分别为2.7和2.9个月（P=0.31），3~4级不良事件发生率分别为59.8%和70.3%。GATSBY研究显示在HER2阳性晚期胃癌二线治疗中，T-DM1疗效并不优于紫杉醇[6]。
T-DM1治疗HER2阳性胃癌失败的原因可能为：经过曲妥珠单抗治疗后，HER2状态可能会发生改变；胃癌中HER2表达具有较高异质性，转移灶和原发灶HER2表达存在差异；T-DM1的连接子不可裂解，因此不会产生“旁观者效应”（即ADC药物裂解后，细胞*性药物可穿透细胞膜进入邻近的癌细胞而发挥旁路杀伤作用）[7-9]。
曲妥珠单抗-deruxtecan（DS-，T-DXd）
DS-是一个新型的ADC药物，由人源化抗HER2抗体、酶切肽连接体和新型DNA拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan组成。可裂解的连接子在血液循环中结构稳定，药物脱落率低，从而降低*副反应，且DS-具有高效的“旁观者效应”。DS-目前在乳腺癌、胃癌、结直肠癌中进行了若干研究，显示出良好的抗肿瘤活性。
DS-A-J是一项探索DS-治疗晚期实体肿瘤患者的1期研究。本研究纳入了44例晚期HER2阳性胃癌或胃食管交界癌患者，其中19例（43.2%；95%CI，28.3%~59.0%）对DS-有明确的客观反应[10]。
DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、2期研究，共入组例先前接受过至少2种方案治疗后疾病进展的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者。HER2阳性定义为免疫组化“3+”或免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”。患者按2:1随机分配至DS-6.4mg/kg组（n=）和医师选择化疗组（n=62，其中55例接受伊立替康治疗，7例接受紫杉醇治疗）。
DS-组的客观缓解率和总生存期显著优于化疗组：两组的客观缓解率分别为51%和14%（P0.），中位总生存期分别为12.5个月和8.4个月（P=0.01），中位无进展生存期为5.6个月和3.5个月。最常见3级及以上不良反应是中性粒细胞计数下降、贫血和白细胞计数下降。此外，DS-组有12例患者出现药物相关性间质性肺病或肺炎（9例1~2级，3例3~4级），1例药物相关死亡（由于肺炎）。基于该研究，DS-成为首个被美国食品药品管理局批准用于治疗接受过至少2种方案的HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界腺癌的患者的ADC[11]。
年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）报道了一项开放标签、单臂2期研究（DESTINY-Gastric02）的结果。该研究入组一线含曲妥珠单抗治疗后疾病进展的HER2阳性胃癌及胃食管结合部癌患者，评估DS-二线单药治疗的疗效与安全性。主要终点为客观缓解率。
本研究共入组79例患者，截至年4月9日，客观缓解率为38%，疾病控制率为81%，中位无进展生存期为5.5个月，中位治疗持续时间为4.3个月（0.7~15.9个月）。最常见的导致停药的不良事件为肺炎（3.8%）和间质性肺病（2.5%），最常见的导致药物减量不良事件为恶心（7.6%）和中性粒细胞计数减少（5.1%）。DESTINY-Gastric02为DS-作为有价值的二线HER2靶向治疗选择提供了临床证据，并支持正在进行的3期随机试验DESTINY-Gastric04（NCT）。
维迪西妥单抗（RC48）
维迪西妥单抗是我国自主研发的ADC新药。维迪西妥单抗是一个全新的HER2抗体，与HER2抗原的亲和力更高；抗体和细胞*性药物之间通过可裂解的组织蛋白酶连接子连接，经肿瘤细胞内吞后更易释放细胞*性药物。
年，GastricCancer上发表一项维迪西妥单抗在HER2阳性实体瘤中进行的1期研究。该研究由两部分组成：剂量递增队列中RC48的给药剂量为0.1mg/kg~3.0mg/kg；剂量扩展队列给药剂量为2.0mg/kg（每2周一次）[12]。
该项研究共纳入57例患者，最大耐受剂量未达到，2期推荐剂量为2.5mg/kg（每2周一次）。RC48耐受性良好，最常见的3级及以上不良事件包括中性粒细胞减少（19.3%）、白细胞减少（17.5%）、感觉减退（14.0%）和结合血胆红素升高（8.8%）。研究中4例患者死亡，其中3例被认为与RC48有关。
对于所有可评估疗效的57例患者，包括47例胃癌，4例尿路上皮癌和6例其他瘤种患者，客观缓解率和疾病控制率分别为21.1%和49.1%。进一步分析显示HER2免疫组化“2+”/荧光原位杂交“?”与免疫组化“2+”/荧光原位杂交“+”和免疫组化“3+”的患者反应相似。该研究显示维迪西妥单抗对HER2阳性实体瘤具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，包括免疫组化“2+”/荧光原位杂交“?”的胃癌。
C研究是一项开放、多中心2期研究，纳入三线及以上HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌患者。本研究扩大了HER2阳性的定义人群，入选了免疫组化“2+/3+”的患者。截至年6月22日，C研究纳入名接受二线化疗的HER2过表达胃癌或胃食管结合部腺癌患者，客观缓解率和疾病控制率为24.4%和41.7%，无进展生存期和总生存期分别为4.1个月和7.6个月，这些数据说明该药可有效治疗HER2阳性晚期胃癌[13]。基于C研究，中国国家药品监督管理局批准维迪西妥单抗上市。
维迪西妥单抗不仅改写了晚期胃癌抗HER2后线治疗的格局，而且对ADC在HER2阳性胃癌中的扩展使用奠定了基础。
综上所述，ADC在肿瘤治疗领域获得大量