导语
“沉舟侧畔千帆过，病树前头万木春”，年9月29日，由医院佟仲生教授和刘红教授带领内科汪旭教授和张丽教授、外科肖春花教授、病理科郎荣刚教授、影像科路红教授，并特邀呼吸科魏路清教授组成的MDT团队，针对抗体药物偶联物（ADC）应用于HER2阳性晚期乳腺癌的相关话题和真实案例进行了激烈探讨。群贤毕至，大咖论道，为广大医疗工作者带来了一场精彩绝伦的学术盛宴。
直面困境—晚期二线治疗现状欠佳，存在较大改善需求
汪旭教授分享了“ADC药物对HER2阳性晚期乳腺癌治疗的变革”这一精彩讲题，他指出HER2靶点的发现是乳腺癌治疗史上具有里程碑意义的重要事件，得益于抗HER2治疗，HER2阳性乳腺癌的预后得到了显著改善。但晚期或转移性HER2阳性乳腺癌仍不可治愈，并且对于晚期乳腺癌患者而言，延长患者生存是治疗的重要目标。在抗HER2治疗时代背景下，尽管患者的中位总生存期（OS）得到显著延长，但晚期HER2阳性乳腺癌的5年生存率仍未达到30%，二线及以后的患者中位OS仅2-3年。并且晚期一线标准治疗方案仅能使患者的中位无进展生存期（PFS）达到18.7个月，大部分患者仍会面临疾病进展。因此，一线治疗进展后如何进一步改善患者预后成为探索的重要方向。
在无其他有效药物时，GBG-26研究曾探索曲妥珠单抗的二线重复治疗，但疗效有限。同样遗憾的是，PHEREXA研究中曲帕双靶方案二线重复使用未达到主要终点，仍以失败告终。并且随着多款新药上市，指南推荐曲妥珠单抗用于二线治疗的地位逐渐后移，这表明以大分子单抗作为二线治疗方案并不是理想选择。
拉帕替尼作为首个酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类抗HER2治疗药物，使得晚期HER2阳性乳腺癌二线治疗开始有了新的选择。但EGF研究中，拉帕替尼+卡培他滨尽管显著延长PFS，其OS却未达到显著性差异（ITT人群）。随后，晚期二线治疗不断发展，二代ADC药物T-DM1和其他TKI相继上市，使得二线选择得到进一步丰富。但是总体来看，目前的二线治疗方案大多PFS不足一年，仍存在很大的改善需求。
图1.二线治疗的PFS获益现状
突破瓶颈—DS-结构、机制独特，后线治疗获益显著，为二线应用创造可能
直到新一代ADC药物DS-的上市为HER2阳性晚期乳腺癌带来了新的机遇，ADC相比传统抗肿瘤药物能实现细胞*药物的靶向性，精准杀伤肿瘤细胞。DS-结构组成更加优化，具有多种独特属性。在载药方面，DXd的活性是SN38（伊立替康活性代谢产物）的10倍，能避免微管蛋白抑制剂继发性耐药，且游离状态的系统半衰期短，有效降低非靶点*性。并且化学性质独特，具有较强的渗透性，能跨膜发挥旁观者效应，杀伤更多肿瘤细胞。在连接子方面，具有蛋白酶可切割连接子，在血浆中非常稳定，能避免载药提前脱落造成*性，给药4天仅检测到2%的脱落。并且单个抗体载药数量达到8，释放载药较不可裂解连接子更为高效，能大大增强抗肿瘤效力。
值得一提的是，在作用机制方面，经典抗HER2药物的抗肿瘤作用依赖于HER2信号通路，仅杀伤HER2阳性肿瘤，而DS-除了阻断HER2信号通路发挥抗肿瘤作用之外，更多的依赖于载药强效的细胞*杀伤作用，并且兼具强效的旁观者效应，可同时杀伤HER2阳性及旁邻HER2低表达肿瘤细胞。
这一点在I期DS-A-J研究中得到了充分验证，在剂量扩展阶段，截至年8月10日，针对HER2表达晚期乳腺癌患者，最终确认的客观缓解率（ORR）为59.5%（95%CI49.7-68.7)，确认的DCR高达97.3%（95%CI87.4–97.4），中位缓解持续时间（DOR）长达20.7个月，中位PFS长达22.1个月，惊艳的研究成果发表于年《TheLancetOncology》。并且在纳入的HER2低表达患者中，其治疗获益同样令人惊喜。
在其关键II期DESTINY-Breast01研究中，针对HER2阳性晚期乳腺癌，DS-依旧交出了满意的答卷。既往接受过中位六线治疗的患者，ORR高达61.4%，DCR高达97.3%（与I期临床数据一致）。并且DS-表现出持久的疗效（也与I期临床数据一致），中位PFS长达到19.4个月，中位DOR达到20.8个月。由此，DS-显示出突破性的疗效，有望大幅提高晚期HER2阳性乳腺癌的PFS新高度。
图2.DS-后线治疗PFS获益显著
DS-后线治疗的疗效前所未有，是否应该仅被用于后线挽救治疗？既往抗HER2治疗方案应用于早线均可获得更好的疗效给了我们重要启示，并且DESTINY-Breast01研究中，既往接受仅二线治疗的患者中观察到最高的ORR，高达76.7%，提示DS-用于早线治疗，能使更多患者获益。
图3.DS-用于不同治疗线数的ORR获益希望燃起--DESTINY-Breast03研究重磅呈现DS-二线治疗惊艳数据
随后，医院伍雁琦医生分享了一例HER2低表达乳腺癌患者诊疗的全过程。
在此背景下，将DS-应用于二线治疗的首个随机对照、Ⅲ期研究DESTINY-Breast03应运而生了。该研究旨在评估DS-相比T-DM1二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的疗效与安全性，从ADC属性特征上，二者存在显著区别，相比T-DM1，DS-在载荷作用机制、药物抗体比、连接子设计方面更有优势，且存在旁观者效应，共同构成了其更加强劲抗肿瘤作用的疗效基础。
图4.DS-与T-DM1的属性特征区别从研究结果上看，相比T-DM1，DS-在HER2阳性晚期乳腺癌患者中具有极高的临床价值并在统计学上显著改善了PFS，其中位PFS的HR为0.28，而P值仅为7.8×10-22。并且关键亚组和总人群在疗效终点上看到了一致的获益。第一次中期分析还取得了鼓舞人心的OS获益趋势，预估的12个月的OS率，DS-组为94.1%，而T-DM1组为85.9%，差距将近10%。并且确定的ORR，DS-对比T-DM1分别为79.7%和34.2%，其中完全缓解（CR）者分别占16.1%和8.7%，这意味着DS-组有更多的患者可能得到长期肿瘤控制和生存获益，且提示了应用于早期乳腺癌的可能，目前正在开展一项高复发风险的HER2阳性乳腺癌在新辅助治疗后，分别接受DS-和T-DM1辅助治疗的多中心、随机、开放标签III期研究，期待早日披露研究结果，进一步验证DS-早期应用的临床价值。此外，在安全性方面，两组具有相似的所有级别和≥3级药物相关的治疗相关不良事件（TEAEs），且DS-组未出现4级或5级间质性肺病（ILD）/肺炎事件，总体安全性
图5.DESTINY-Breast03研究中PFS获益图6.DESTINY-Breast03研究中PFS获益讨论环节
汪旭教授结束精彩演讲之后，在佟仲生教授的主持下，几位专家就相关话题进行了激烈讨论。总体而言，各位专家对DS-更加优化的结构设计和独特的作用机制表示出极大的认可，并且高度赞许了DESTINY-Breast03研究中，DS-呈现出的令人惊喜的疗效和安全性数据。对于OS远期获益，几位专家均十分看好DS-的阳性结果。并且一致相信DESTINY-Breast03研究的惊艳成果，将会促进DS-列入国内外指南二线治疗的优先推荐。他们共同表示，鉴于其疗效过于出众，在临床实践过程中，如果不考虑药物可及性，也会优先选择DS-用作二线治疗药物。
讨论过程中，汪旭教授还重点提到了DS-在HER2低表达领域开展的DESTINY-Breast04和DESTINY-Breast06研究，对于未来DS-用于HER2低表达人群，以及其他HER2表达的实体瘤患者，几位专家也寄予了较大希望。最后，在重点