肺癌患者如果存在EGFR、或ALK基因突变，使用靶向药物可以获得较好的生存受益。奥希替尼（泰瑞沙，AZD）是第三代靶向药物，主要针对第一代靶向药物的TM耐药突变，目前已经在中国获批上市。
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据报道奥希替尼使用期间的间质性肺炎（ILD）发生率为4%，发生间质性肺炎之后的治疗包括停药、高剂量皮质类固醇或免疫抑制剂。
有报道说奥希替尼治疗期间，35%的病人会发生频繁的短暂性无症状肺混浊。出现肺混浊时是否就是间质性肺炎呢，为了避免这一问题，这个时候不得不停止靶向药物，这个决定是很难做的，但是又无可奈何。
靶向药物停了之后肿瘤很可能会反弹，这个时候该怎么办？这是一个很困扰患者和家属的问题。
癌度和大家一起来看看最近的一篇文献，可以给到我们什么启示。
一名69岁的男性病人被诊断为IB期肺腺癌（T2N0M0），他接受了左上肺叶切除术。手术治疗35个月之后，CT检查发现多发性肺转移。进行了基因检测发现是EGFR基因的LR突变。患者经过了多线的治疗，使用了吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、阿法替尼（）和化疗。治疗期间进行了第二次组织活检，证实出现了EGFR基因的TM耐药突变。
随着第十线的化疗结束之后，患者开始在年6月使用奥希替尼，8周后病人进行全身CT和核磁检查，检查结果表明肺部病灶、脑转移灶急剧萎缩，使用奥希替尼24周（大概6个月），尽管全身的病灶仍在缩小，但是胸部CT显示肺下叶有两个无症状的磨玻璃影，这个被认可可能是奥希替尼诱导的间质性肺炎（ILD），因此患者停止了使用奥希替尼。
由于病人的临床症状不是典型的传染性疾病，C-反应蛋白表达是阴性的，研究者确定病人的肺部异常不是肺部感染，而是另外一种疾病，至于究竟是什么类型的疾病，医生也没有进行支气管肺泡灌洗，以此来研究和调查。
停用奥希替尼四周之后，影像学检查显示病人双肺出现新的转移灶，但是病人肺部的毛玻璃阴影（GGO）只是轻度缓解。由于之前报道在奥希替尼治疗期间，出现这种频繁短暂的肺部不透明（TAPO），还是可以继续使用奥希替尼治疗。
考虑到这一点，且病人仍在继续吸氧，经过与病人的沟通，研究者开始给病人重新使用了奥希替尼。尽管怀疑可能有奥希替尼引起的间质性肺炎，但是影像学检查没有显示弥漫性肺泡损伤，这是有生命危险的。因此在使用泰瑞沙治疗期间，病人没有使用类固醇治疗。（这里是一个反复权衡利弊的过程，也是极为值得大家参考的，做一个治疗决定十分的艰难，但是又不得不做。）
重新使用泰瑞沙4星期后，胸部CT揭示出肺部多发结节的萎缩，同时血浆的肺腺癌相关抗原KL-6水平显著下降，从之前的U/ml下降到U/ml。
重新使用泰瑞沙11星期之后，全身的CT检查显示多发肺部结节减少。肺部的毛玻璃样阴影没有加重。
这是一个很好的结果，患者重新使用了泰瑞沙，控制住了肿瘤，但是也是一个极为惊险的过程。而且我们可以通过CT检查，血液肿瘤标志物的检查看出病人使用泰瑞沙的治疗效果是很好的，如果没有再次将泰瑞沙使用回来，其病情的控制可能就很被动了。
奥希替尼是针对TM突变的靶向药物，然而CS位点的突变会导致患者对奥希替尼产生耐药。(目前，针对第三代靶向药物耐药机制，除了EGFR基因本身产生的耐药突变外（CS、LQ，LV、GD[1]等），其他还有C-Met扩增，BRAF突变，表型转换等都能引起第三代靶向药物的耐药)。并且研究显示绝大多数的CS突变患者，TM仍保持阳性。CS/TM双阳患者能否从靶向药物中获益还要看两者所呈现的排列方式：1、对于CS突变与TM突变呈顺式排列的患者，目前还没有有效的靶向治疗方式；2、而对于CS突变与TM突变呈反式排列的患者，已经有研究显示可以从吉非替尼联合奥希替尼中获益。但有意思的是，吉非替尼联合奥希替尼的治疗方式对CS/TM/19-del或LR三阳突变是无效的。KenUchibori的研究显示CS/TM/19-del或LR三阳突变可从Brigatinib中获益，并且Brigatinib联合抗EGFR单抗的治疗方式对三阳突变更有效。
EGFR敏感突变患者的一线治疗已经取得了一些实质性进展。在非小细胞肺癌患者中，这种突变是常规检测。
至少在IV期或者进展期EGFR突变阳性非鳞癌患者中.通常的治疗是口服EGFR抑制剂，就可以抑制肿瘤生长及分裂。
现在有几种有潜力的药物，一种叫做易瑞沙或通称吉非替尼，另一种叫做特罗凯或通称厄洛替尼，还有一个叫吉泰瑞或通称阿法替尼。这些药物已经被FDA批准了好几年了。
这些药物都显示很好的活性，很有可能使得肿瘤缩小。如果你有EGFR敏感突变，使用其中一种药物后，你的肿瘤缩小的几率是60%，70%甚至75%。
药物的疗效往往会维持很长时间，至少以肺癌的标准来看是这样。通常情况下，在患者肿瘤耐药再次生长前，疗效可以维持9个月、10个月、12个月甚至更长时间。
通常情况下，病人使用这些药物将存活数年，然后选择后续的治疗方案。现在，这个领域已经发生了潜在的变化，基于年9月初发表的一项名为FLAURA的新试验的结果，我想说也确实要发生变化了。
它指示了我们将如何治疗病人。因为从历史上看，这些早期的EGFR抑制剂，它们很大程度上是相似的，只是疗效或副作用有一些轻微的差异，但差异并不显著。
所以医生会可能根据偏好、耐受性、一般经验以及舒适性推荐给病人使用（何种药物）。
这个被称为FLAURA的试验，将几百名先前未接受过治疗的EGFR敏感突变患者随机分组，一组接受第一代EGFR抑制剂，即易瑞沙或特罗凯治疗，另一组接受第三代EGFR选择性抑制剂泰瑞沙，也就是奥希替尼治疗。现在(年)，奥希替尼已被FDA批准作为使用一线药物进展后患者的二线治疗。
但是在一线药物耐药的患者中，只有约50%或60%出现TM突变。正如我说的,在略多于一半的耐药进展患者中,泰瑞沙可以非常有效，疗效至少维持几个月,有时超出了一年。
但问题是，到底是一线使用泰瑞沙还是先使用其他药物后再使用泰瑞沙生存期更长。
因此，FLAURA研究发布的初步分析中表明，与初始使用旧的EGFR抑制剂的患者相比，初始使用奥希替尼或泰瑞沙患者，在无进展生存方面有非常显著的改善。
在接受特瑞沙或特罗凯治疗的患者中，中位无进展生存时间，即一半患者肿瘤进展的时间大约是10个月，这正符合我们的期望。但接受泰瑞沙初始治疗的患者，中位无进展生存期大约是19个月。
同样重要的是，我们发现有早期或者不成熟的生存分析结果支持泰瑞沙初始治疗的患者总生存期有提高的趋势，这是一件好事。
但令人鼓舞的是，与易瑞沙或特罗凯初始治疗的患者相比，泰瑞沙初始治疗的患者总生存期有明显延长的趋势。此外，在副作用方面泰瑞沙也有优势，泰瑞沙的皮疹和肝损伤事件发生率更低，也更温和。所以这也有利于泰瑞沙。
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