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看ATS关于进行性纤维化性间质性肺疾病有哪些最新进展年美国胸科协会（ATS）年会已于5月14-19日召开线上虚拟会议，在间质性肺疾病（ILD）领域，对于进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）的研究成为热点之一。在纤维化性ILD中，有一部分患者尽管接受了治疗，仍出现不可避免的肺纤维化进展，被称为具有进行性纤维化性表型，严重影响患者预后[1]，给临床诊治带来很大的挑战。本文将围绕PF-ILD的疾病负担、疾病预后和管理展开讨论，节选本次ATS大会中精彩摘要内容与您共享。纤维化性ILD患者预后差，
增加医疗资源负担
▌进行性纤维化性间质性肺疾病的患病率和特征[摘要号A]对“加拿大肺纤维化注册研究”年至年纳入的纤维化性ILD患者进行PF-ILD流行病学分析。“进展”被定义为24个月内的某一段时间发生如下任一种情况：1.用力肺活量（FVC）下降≥10%；2.FVC下降≥5%-＜10%，伴a.高分辨率CT（HRCT）发现纤维化进展；或b.症状恶化；3.FVC下降＜5%，伴HRCT发现纤维化进展和症状恶化。结果发现，例纤维化性ILD患者中，例（40%）在诊断后27个月内符合PF-ILD标准。其中，特发性肺纤维化（IPF）组有例（47%），过敏性肺炎（HP）组有例（45%），结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）组有例（34%），未分类的ILD（u-ILD）组有例（37%）（表1）。表1.符合PF-ILD标准的患者比例HP患者至疾病研究进展时间与IPF患者相似（HR1.07，95%CI0.86-1.34）。CTD-ILD患者（HR0.76，95%CI0.65-0.89）和u-ILD患者（HR0.81，95%CI0.67-0.97）至疾病进展时间比IPF患者长（图1）。表明疾病进展在纤维化性ILD患者中很常见，并且HP患者中发生进展的患病比例和IPF患者类似[2]。发生进展的独立危险因素包括：诊断时的年龄、男性、胃食管反流病病史、基线FVC%预计值＜70%，和基线一氧化碳弥散量（DLco）%预计值＜75%。图1.纤维化性ILD患者发生进展的时间▌真实世界中PF-ILD患者的病程特征[摘要号A]一项真实世界队列研究旨在描述非IPF的PF-ILD的疾病特点和自然史，包括了年1月~年12月在澳大利亚昆士兰州ILD多学科会议中的例PF-ILD患者。其中例（82.4%）有纤维化的影像学证据，例（45.4%）符合IPF诊断，中位随访时间为3.3年。结果发现IPF组和非IPF的纤维化性ILD组的FVC年下降率分别为-.4mL（95%CI-.0-57.1）和-.0mL（95%CI-.8-.8），粗略死亡率分别为57.1/患者年（95%CI42.5-76.8）和29.9/患者年（95%CI18.6-48.2）。然而，在校正年龄、性别和吸烟史后，IPF患者与非IPF纤维化性ILD患者的死亡率或肺活量下降没有显著差异，迫切需要让非IPF的PF-ILD患者获得抗纤维化治疗[3]。▌与具有进行性表型的非IPF慢性纤维化性ILD相关的递增的医疗资源利用率和成本负担[摘要号A]在年10月1日~年6月30日期间，从大型索赔数据库Optum中识别≥18岁的新诊断为慢性纤维化性ILD的患者，估计了具有进行性表型的非IPF的慢性纤维化性ILD患者与尚未进展的患者之间的医疗资源利用率（HRU）增量和成本负担。例（例进展；例未进展）患者所有匹配后的基线变量均相似。结果显示，与未进展队列相比，进展队列的HRU和成本更高，进展队列的平均住院次数是非进展队列的三倍（0.09±0.16vs0.03±0.09，p＜0.），进展队列的医疗总成本是非进展队列的两倍（±vs±，p＜0.）[4]。FVC的变化可用于
预测纤维化性ILD患者的预后
慢性纤维化性ILD患者发展为进行性表型，其中重要的评判指标就包括肺功能FVC恶化[5]。此次ATS大会中就报道了多篇有关于FVC变化与死亡、住院风险关系的研究。▌探讨FVC下降作为纤维化性ILD患者死亡率的替代指标[摘要号A]我们汇总分析了六项临床试验中接受尼达尼布或安慰剂治疗例患者的数据，以评估FVC下降作为死亡率的替代指标的价值，包括针对IPF患者（TOMORROW,INPULSIS-1和-2以及NCT）、系统性硬化症相关ILD（SSc-ILD）患者（SENSCIS）以及非IPF的PF-ILD患者（INBUILD）的临床试验。结果显示FVC%预计值的年变化率与52周内的死亡风险有强相关性（图2），表明减缓FVC下降可降低纤维化性ILD患者的死亡风险，并且支持在临床试验中使用FVC下降作为死亡率的替代指标[6]。图2.52周内，FVC%预计值年变化率与死亡风险的关系▌FVC下降对SSc-ILD患者住院事件的影响[摘要号A]FVC下降是ILD进展的指标，并且与SSc-ILD患者的死亡率相关，然而，FVC下降对SSc-ILD患者住院事件的影响在很大程度上是未知的。SENSCIS试验的事后分析调查了52周治疗期间FVC下降与住院事件的相关性。结果发现，FVC%预计值与首次全因或系统性硬化症（SSc）相关住院或死亡风险之间的风险比随着FVC%预计值的下降而显著增加。FVC%预计值下降3个单位对应全因和SSc相关住院或死亡风险分别增加43%和48%（图3）。肺功能下降与住院风险增加的相关性表明减缓SSc-ILD患者FVC下降可能会降低住院风险[7]。图3.52周治疗期间FVC%预计值斜率与首次住院或死亡风险之间的关系▌非IPF的纤维化性ILD患者的肺功能下降和住院治疗情况[摘要号A]一项回顾性队列研究旨在探讨非IPF的慢性纤维化性ILD患者中FVC下降与住院率的关系，在年4月1日至年1月31日期间纳入了例≥18岁的非IPF的慢性纤维化性ILD患者。在随访的前6个月，显著下降组（相对下降≥10%）和略微下降/稳定组（下降＜10%/增加）分别有37%和30%的患者住院治疗。校正协变量后，在FVC%指数＜80%的患者中，与FVC%预计值略微下降/稳定的患者相比，FVC%预计值显著下降的患者住院率更高（OR=2.，95%CI1.-6.，P=0.）(图4)。表明FVC%预计值下降≥10%与基线时肺功能降低的患者的住院率增加有关[5]。图4.FVC%显著下降与FVC%指数对住院率的交互作用PF-ILD的疾病管理和治疗
抗纤维化药物尼达尼布在IPF，SSc-ILD和PF-ILD患者中的有效性均已在大型注册临床研究中得到证实，并已获批这三个适应症，此次ATS中报道了哪些有关抗纤维化治疗和尼达尼布的新数据呢？▌ILD患者抗纤维化药物治疗的随访模式和移植转诊率[摘要号A]IPF是一种典型的慢性进行性疾病，其特征是纤维化组织在肺部异常积聚，这与严重的肺功能下降和预后不良有关。C.Lau等人进行了一项基于人群的回顾性队列研究，纳入年至年期间在凯撒南部加州地区一家大型综合性健康护理组织中接受抗纤维化治疗的患者。结果显示，例患者进行频繁随访，开始抗纤维化治疗后平均随访3-4次/年。在治疗的第一年内，68例（39.5%）患者进行了胸部CT，例（88.3%）患者重复进行了肺功能检查（PFT），72例（42%）患者完成了6分钟步行试验（6MWT）。46例（26%）患者最终随访转诊接受肺移植。转诊接受肺移植的患者随访间隔时间比未转诊接受肺移植的患者短（分别是在开始抗纤维化治疗后的65天和80天[8]），开始抗纤维化治疗的第一年内在额外肺功能检查的基础上增加6分钟步行距离能够更全面地了解患者的功能状态，并更好地评估治疗的有效性。▌尼达尼布治疗不同程度咳嗽的特发性肺纤维化患者的疗效[摘要号A]咳嗽是IPF患者的主要临床表现之一，可能与疾病进展有关。咳嗽和咳痰评估问卷（CASA-Q）的咳嗽症状和影响评分可用于评估咳嗽的频率及咳嗽对日常活动的影响。W.A.Wuyts等人对INPULSIS试验中不同咳嗽评分亚组的IPF患者进行了分析，评估了52周内尼达尼布对IPF患者FVC下降和咳嗽症状和影响评分变化的影响。研究发现，与安慰剂相比，基线时咳嗽更严重的IPF患者的FVC下降速度在数值上更快，尼达尼布在52周内对FVC下降的影响更显著（图5）[9]。图5.52周内，CASA-Q咳嗽症状或咳嗽影响评分亚组间的FVC年下降率（mL/年）▌尼达尼布对不同GAP分期的进行性纤维化性ILD患者FVC下降的影响[摘要号A]GAP指数和分期系统（性别、年龄、生理学指标）已被开发用于评估IPF患者的死亡风险，并已在其他纤维化性ILD患者中显示出实用性，C.J.Ryerson等人对纳入非IPF的PF-ILD患者的INBUILD试验进行了事后分析，评估了尼达尼布对GAPI期和II/III期亚组FVC下降率（mL/年）的影响。基线时，例患者（44.3%）处于GAPI期，例患者（55.7%）处于GAPII/III期（其中69例GAPIII期）。结果显示，与安慰剂组相比，尼达尼布组的FVC年下降率更低，并且无论是在总体人群（交互作用p值=0.60）还是在HRCT表现为UIP样纤维化人群（交互作用p值=0.92）中，不同GAP分期亚组中尼达尼布的治疗效果无异质性（图6）[10]。图6.INBUILD试验中不同GAP分期亚组52周内的FVC年下降率（mL/年）▌SSc-ILD患者持续使用尼达尼布治疗[摘要号A]SSc是一种原因不明的临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的炎症-纤维性病变，累及多个脏器，尤其是肺部[11]。ILD是SSc患者死亡的主要原因[12,13]。SENSCIS试验已证实尼达尼布较安慰剂在52周内使SSc-ILD患者的FVC年下降率（mL/年）降低44%，且不良事件通常是可控的。尼达尼布在SSc-ILD患者中的长期安全性和有效性正在开放标签扩展试验SENSCIS-ON中进行评估，研究结果显示，SENSCIS-ON中接受尼达尼布治疗超过52周的患者的FVC变化与SENSCIS中尼达尼布组所观察到的相似（图7），长期使用尼达尼布的安全性也与52周的结果一致[14]。图7.SENSCIS和SENSCIS-ON中FVC自基线的变化（mL）（汇总分析）综上，从本次ATS大会发布的最新数据来看，进行性纤维化性ILD死亡率与IPF相当，医疗资源利用率和成本负担重。减缓FVC下降可降低纤维化性ILD患者的死亡风险及住院风险。无论在治疗典型的PF-ILD（IPF）还是非IPF的PF-ILD患者，尼达尼布可以延缓FVC下降、改善预后，并具有长期疗效和安全性。参考资料：
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[2]M.Farooqi,etal.presentedatATS.Posternumber:A.
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[10]C.J.Ryerson,etal.presentedatATS.Posternumber:A.
[11]蔡后荣.实用间质性肺疾病，第2版.
[12]SteenVD,etal.AnnRheumDis.;66(7):-4.
[13]TyndallAJ,etal.AnnRheumDis.;69(10):-15
[14]K.B.Highland,etal.presentedatATS.Posternumber:A.
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