非小细胞肺癌罕见靶点靶向治疗最新研究进展
摘要
近年来，在非小细胞肺癌治疗方面靶向治疗逐渐过渡到一线治疗，相较于以往的放化疗时代，靶向治疗为肺癌患者带来了福音，提高了患者的5年生存率。靶向治疗针对的靶点除常见的EGFR突变靶点外，我国肺癌人群当中还有诸多罕见靶点，比如：ALK、ROS1、MET、NTRK、HER2等，近些年来发展迅速，针对这些罕见靶点的新型研发药物迭出不穷，相继投入到临床试验研究当中，并取得了令人惊艳的疗效，现就针对目前ALK、MET、HER2靶点的最新相关研究进行综述，以期为临床治疗提供更好的选择和理论基础。关键词
非小细胞肺癌；靶向治疗；靶向药物；临床试验正文肺癌是全球癌症相关死亡的主要病因，预后不良。我国每年肺癌患者新增约78.7万，因肺癌死亡人数约63.1万人[1]。我国NSCLC患者中，局部晚期患者的5年生存率约为15%，而晚期肺癌患者仅为5%左右[2]。预后相对较差，近些年来靶向药物的出现，为肺癌患者带来了佳音，提高了患者的总生存期。特别是针对ALK、MET、HER2等突变几率较低的靶点[3]，以往化疗时代患者的生存率极低，近些年来针对这些靶点的新型研发药物陆续投入到临床试验研究当中，并显示出了令人鼓舞的疗效，现就针对目前ALK、MET、HER2靶点的最新相关研究进行综述，为临床治疗提供更好的选择和理论基础。
ALK融合阳性NSCLC的发生率为3%-7%[4]，我国肺腺癌人群中ALK融合阳性率为5.1%，在EGFR和KRAS均为野生型的肺腺癌人群中ALK融合的阳性率高达30%～42%[5]。ALK与棘皮动物微管相关蛋白样4（EML4）融合已被确定为NSCLC的致癌驱动因子。EML4-ALK融合基因产生一种致癌融合蛋白，可促进细胞增殖，分化并抑制细胞凋亡，通过激活ALK的酪氨酸激酶功能及其下游信号传导介导的，即Ras/MAPK，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活途径[6]。近些年来针对ALK突变阳性癌症的ALK激酶小分子抑制剂crizotinib、alectinib、ceritinib、brigatinib、lorlatinib等药物相继投入到临床试验当中并取得较好的效果。
MET是一种编码酪氨酸激酶的癌基因受体。MET/HGF轴通路的失调参与了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。NSCLC中C-MET的改变包括点突变、扩增、融合和蛋白过表达，这些与不良预后相关。在NSCLC患者中METexon14跳跃突变大约占3%-4％，MET扩增的患病率为1%-5％。既往的临床前和临床研究表明，在其他基因组亚群中，MET激活既是一种原发性致癌驱动突变，也是获得性靶向治疗耐药性的二级驱动因素[7]。因此，靶向c-MET的药物是一种很有前途的治疗非小细胞肺癌的策略。目前，许多靶向MET的药物(小分子TKI、MET抗体、HGF抗体)进行了临床研究。
人类表皮生长因子受体2（HER2）主要在乳腺癌中高表达[8]，近些年来发现约1-2%的NSCLC患者中也有HER2激活突变[9]，HER2改变的三个主要机制是:HER2蛋白过表达、HER2基因扩增和HER2基因突变[10]。尽管HER2被认为是NSCLC的潜在靶标，但尚无针对HER2的疗法被批准用于NSCLC的治疗。T-DXd（Trastuzumabderuxtecan，DS-）是一种新型抗体药物偶联(antibody-drugconjugate，ADC)，由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。研究表明其对her2表达的癌症表现出较好的治疗效果。
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针对ALK基因突变的NSCLC患者治疗策略
1.1alectinibalectinib被诸多指南一致推荐为ALK基因突变的NSCLC患者一线首选治疗药物。既往研究表明不论是否存在中枢神经系统转移，alectinib对ALK重排阳性NSCLC和PS差的患者均具有显着的生存获益[11]。此前ALEX研究显示，alectinib相比crizotinib能够带来显著的PFS获益[12,13],年ASCO大会报道了ALEX研究更新数据，ALEX研究是一个大型的全球多中心的III期临床研究头对头的比较了alectinib和crizotinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。共入组了例患者，按1:1随机分组，分别接受alectinibmgBID（n=）或crizotinibmgBID（n=）治疗。alectinib中位持续随访时间为48.2个月，crizotinib23.3个月。最新结果显示：目前crizotinib组的mOS为57.4个月，5年生存率为45.5%，mDOR为10.8个月。
而alectinib组mOS数据仍未成熟，5年生存率为62.5%，mDOR为28.1个月。基线存在脑转移的患者，alectinib组的死亡风险相比crizotinib组下降42%（HR=0.%CI0.34–1.00)，基线没有脑转移的患者，alectinib组的死亡风险相比crizotinib组下降24%（HR=0.%CI0.45–1.26)。alectinib组一线治疗耐药后更多接受lorlatinib（7.2%）作为后续治疗，而crizotinib组一线治疗耐药后更多接受ceritinib（15.2%）作为后续治疗。在安全性方面，尽管患者接受alectinib治疗的中位时间更长，但安全性仍保持良好并且与之前的数据一致，未发现新的不良反应事件。目前，总人群的OS数据成熟度只有37%，从这良好的趋势来看，alectinib的mOS很有可能逼近10年。ALEX研究已经创下了ALK融合新纪录，期待后续数据的更新，再登峰造极。
1.2ceritinib
ceritinib属于第二代ALK抑制剂，既往研究表明，ceritinib一线治疗ALK阳性晚期NSCLC表现出较好的疗效并且展示出来一定的入脑能力[14,15]。ASCEND-4研究表明，相较于化疗一线ceritinibmg空腹治疗ALK阳性晚期NSCLC患者显著延长了mPFS达16.6个月[16]，基于ASCEND-4研究进一步开展了ASCEND-8研究，随机、开放标签的Ⅰ期ASCEND-8[17,18]研究，是一个剂量优化研究。评估ceritinibmg或mg随餐服用对比mg空腹服用在ALK阳性晚期NSCLC的疗效及安全性。药物动力学结果显示，mg随餐对比mg空腹，AUC0-24h提高了4.0%，而Cmax提高了3%。mg随餐组患者依从性更好，中位相对剂量浓度可达%vs83.7%。＞1剂药物减量为4.6%vs34.5%，＞1剂药物中断为19.4%vs52.7%。mg随餐组中位随访14.3个月，经独立评审委员会评估的mPFS仍未达到，而mg空腹组和mg随餐组的mPFS分别为12.2和17.0个月。Ceritinibmg随餐服用方案在降低胃肠道*副反应的同时，疗效得到提高。年5月28日，NMPA正式批准ceritinib单药适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗。
1.3brigatinib
brigatinib是第二代ALK-TKI，既往研究指出brigatinib用于治疗crizotinib难治性NSCLC患者有较好的PFS，并且对于颅内病灶的控制率也较佳[19]。年ASCO报道了J-ALTAII期研究评估了该药治疗ALK-TKI进展ALK+日本晚期NSCLC患者的疗效。结果显示，在既往alectinib（无论有无用过crizotinib）进展的队列中（n=47），brigatinib治疗的ORR为30%，DCR为79%，mDOR为6.1个月；mPFS为7.3个月。在8例有颅内转移的患者中，颅内ORR为25%，DCR为88%，颅内mPFS未达到。结果表明brigatinib治疗alectinib或crizotinib耐药的NSCLC具有较好的疗效。
1.4lorlatinib
lorlatinib属于第三代ALK-TKI，研究表明lorlatinib对TKI难治性ALK+或ROS1+的NSCLC患者具有较好的临床效果，并且在已知脑转移的患者中也显示出有希望的疗效[20]。年ASCO公布了一项II期研究评估了Lorlatinib用于经ALK-TKI治疗后只出现颅内进展的晚期NSCLC患者。共纳入了22例患者。结果显示，最佳颅内ORR为59%，颅内DCR达到了95%；1年的颅内PFS率为81%。从初步数据来看，Lorlatinib治疗脑转移的疗效令人满意。
年ASCO公布了一项来自法国lorlatinib扩展用药计划的真实世界研究，纳入例（71.5％）ALK阳性患者，57例（28.5％）ROS1阳性患者，多数患者为3线及后线治疗，先前接受过crizotinib、化疗、脑部放疗，其他二代靶向药。结果：在ALK阳性患者中：ORR为46.2%，DCR为86.2%，mDOR为8.3个月，mPFS为11.8个月，mOS尚未达到，存在脑转移患者的ORR为41.7%，在ROS1阳性患者中ORR为47.1%，DCR为88.2%，mDOR为5.7个月，mPFS为7.6个月，mOS为20.9个月，存在脑转移患者的ORR为37.7%，lorlatinib治疗期间脑转移进展，ALK阳性为24例(34%)，ROS1阳性为8例(23%)。lorlatinib不良反应与先前的研究一致。
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