POLARIS-02研究是一项迄今为止样本量最大的抗PD-1单抗单药治疗难治性NPC的前瞻性研究，研究共纳入例复发或转移性鼻咽癌患者接受特瑞普利单抗单药治疗，结果显示，在ITT人群中（N=）,客观缓解率（ORR）为20.5%，中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月，中位总生存期（OS）为17.4个月；在92例曾接受过至少2线系统化疗失败的患者中，ORR为23.9%。研究同时还发现，血浆EBVDNA滴度动态变化可能是临床有效的预测指标，为早期疗效预判提供重要参考依据。
POLARIS-02研究（NCT）为多中心、单臂、关键性II期临床研究，旨在评估特瑞普利单抗单药在经治的复发或转移性鼻咽癌患者中的抗肿瘤活性、安全性，并探索潜在的疗效预测生物标志物。此前，该项研究多次在国际学术大会上进行汇报：ESMO，ASCO，ASCO
复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC）的二线及以后治疗目前仍没有标准的治疗选择。截至目前，对于NPC的后线治疗，尚无获批的治疗方法。EBV感染是NPC发生的重要因素，其诱导的NPC通常表现为淋巴细胞大量浸润和PD-L1的过表达，这表明PD-1抑制剂治疗在NPC中具有潜在的应用价值。其中，鼻咽癌中的非角化性癌是北美及东南亚最常见的病理亚型，且与EBV感染的相关性更为密切。至今，亦没有任何一种免疫检查点抑制剂获批用于治疗NPC。
目前免疫检查点抑制剂治疗NPC的疗效预测性生物标志物仍未确定。
POLARIS-02研究纳入的患者均为既往接受过全身系统化疗失败的RM-NPC患者（≥18岁），且既往均未接受过抗PD-1/PD-L1单抗治疗。受试者接受特瑞普利单抗治疗（3mg/kg，IV，Q2W），直至疾病进展、或出现不可耐受的*性反应、或患者撤回知情同意。独立审核委员会(IRC)和研究者采用RECISTv1.1标准及irRECIST（免疫相关RECIST）标准进行疗效评估，第1年每8周进行1次，之后每12周1次。主要研究终点为IRC根据RECISTv1.1标准评估的客观缓解率（ORR）；次要终点包括安全性、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。探索性终点包括PD-L1表达情况、血浆EBVDNA滴度、肿瘤突变负荷（TMB）水平以及基因学生物标志物。
年12月至年2月，在国内17家研究中心共纳入例RM-NPC患者，ECOG评分均为0-1，92例（48.4%）患者至少接受过2线及以上系统性化疗；根据鼻咽癌病理组织学亚型（WHO肿瘤病理分型），非角化性癌占95.8%（例），角化性癌占4.2%（8例）；PD-L1表达阳性患者占25.3%（48例）。单药治疗抗肿瘤活性：ORR为20.5%，DCR为40.0%，中位DOR为12.8个月
截至年2月19日，即最后1例受试者入组1年后，共94例（49.5%）患者死亡，78例（41.1%）停止治疗，18例（9.5%）仍在接受治疗，中位治疗时间为3.7个月（0.2-34.8个月）。在意向性分析（ITT）人群中（n=），中位至缓解时间为1.8个月，中位DOR为12.8个月（95%CI：9.4个月-NE）；在92例2L+患者中，中位DOR为21.5个月（95%CI：7.7-NE）。IRC根据RECISTv1.1评估的疗效如下：同时，研究观察到73例（38.4%）患者的靶病灶自基线均有不同程度的缩小。
单药治疗生存获益：中位PFS为1.9个月，中位OS为17.4个月
至数据截至日，获得客观缓解或疾病稳定患者的中位OS仍未成熟，疾病进展患者的中位OS为8.4个月。
亚组多维度分析，探索有效生物标志物
对ITT人群和2L+人群的亚组分析显示，女性患者、年龄≥60岁、LDH≤2×ULN或无肝转移的患者ORR数值较高，但均无统计学差异。而在对非角化性癌和角化性癌患者的比较分析中发现，与非角化性癌患者组（n=）相比，角化性癌患者组（n=8）的ORR达62.5%。但由于样本量较小，有待开展大样本量角化性癌的进一步研究。1血浆EBVDNA滴度动态变化的降幅可能是临床有效的预测指标该项研究对患者血浆EBVDNA滴度的基线及动态变化进行了分析。基线EBVDNA滴度水平IU/mL组的ORR数值较基线EBVDNA滴度水平≥IU/mL组更高（p=0.）。在研究过程中对例患者的血浆EBVDNA拷贝数进行了动态监测。第28天时，EBV滴度下降≥50％患者组比下降50％患者组的ORR更高（p=0.）；且与疾病稳定或疾病进展的患者相比，获得客观缓解患者的EBVDNA滴度较基线下降更显著（p=0.）。
2无论PD-L1表达如何，特瑞普利单抗治疗均可获益与PD-L1低表达（TC≤25%）组相比，PD-L1高表达组（TC25%）ORR较高，中位PFS和中位OS更长，但均无统计学差异。3全外显子组测序（WES）分析到的基因变化暂未发现与临床疗效显著相关在入组该研究的例患者中获得了WES分析结果，发现最频繁改变的基因（≥10%）包括：CDKN2A（20%）、TP53（13%）、NFKB1A（13%）、CDKN2B（11%）、ETV6（11%）和MCL1（10%）。但未发现任一个基因变化与临床疗效有显著关联。
值得注意的是，12例患者在11q13区域有基因扩增（包括CCND1、FGF14、FGF3和FGF4基因），其ORR为0%，而19例具有ETV6基因改变（包括17个扩增）患者的ORR为5.3%。4TMB≥2.9Muts/Mb组和TMB2.9Muts/Mb组间ORR，PFS和OS无显著差异在该研究队列中，WES测定的TMB平均为0.95Muts/Mb。参考RobertM.Samstein等人研究方法，选择了TMB值的前10%（2.9Muts/Mb）作为阈值。分析发现，TMB≥2.9Muts/Mb组和TMB2.9Muts/Mb组的ORR、PFS和OS无显著差异。
安全性方面，74.2%的患者发生治疗相关不良事件（TRAE），27例患者出现3级及以上TRAE。4例患者因TRAE终止治疗，7例患者因TRAE延迟治疗。主要的免疫相关不良事件（irAE）包括甲状腺功能减退（n=45，23.7%）、甲状腺功能亢进（n=5，2.6%）、肝功能异常（n=3，1.6%）、间质性肺疾病（n=3，1.6%）、皮肌炎（n=1，0.5%）和自身免疫性心肌炎（n=1，0.5%）。
综上，作为迄今为止样本量最大的抗PD-1单抗单药治疗难治性NPC的前瞻性研究，本次POLARIS-02研究数据的发表为特瑞普利单抗单药治疗复发性或转移性鼻咽癌的安全性和有效性提供了有力证据，显示出特瑞普利单抗具有良好的耐受性和可控的安全性。
特瑞普利单抗单药治疗复发性或转移性鼻咽癌显示出了持久的临床抗肿瘤活性：在ITT人群中（N=）,ORR为20.5%，中位DOR为12.8个月；在92例曾接受过至少2线系统化疗失败的患者中，ORR为23.9%。特瑞普利单抗单药治疗复发性或转移性鼻咽癌能够获得显著的生存获益：在ITT人群中（N=）,中位OS为17.4个月；在92例曾接受过至少2线系统化疗失败的患者中，中位OS为15.1个月。血浆EBVDNA滴度动态变化的降幅可能是临床有效的预测指标，为早期疗效预判提供重要参考依据。第28天时EBVDNA滴度下降幅度大于≥50%组（n=60）的ORR达48.3%。
里程碑事件
基于POLARIS-02研究结果，年4月，特瑞普利单抗用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发╱转移鼻咽癌的新适应症上市申请获得国家药监局受理，并在年7月，国家药品监督管理局已该项适应症上市申请纳入优先审评。
同时，年9月，君实生物宣布特瑞普利单抗联合化疗治疗复发性或转移性鼻咽癌的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期临床研究（JUPITER-02研究）在期中分析中，由独立数据监察委员会（IDMC）判定达到了预设的主要研究终点。JUPITER-02研究是一项在中国和美国两地登记注册的III期临床研究，基于JUPITER-02研究和POLARIS-02研究结果，君实生物将于近期分别向NMPA和FDA递交新适应症/新药上市申请。
此外，特瑞普利单抗治疗鼻咽癌在年5月及9月，分别获得FDA孤儿药资格认定和突破性疗法认定。（点击阅读）
参考文献Feng-HuaWang,etal.Efficacy,Safety,andCorrelativeBiomarkersofToripalimabinPreviouslyTreatedRecurrentorMetastaticNasopharyngealCarcinoma:APhaseIIClinicalTrial(POLARIS-02).JournalofClinicalOncology..DOI:10./JCO.20..点击阅读原文直达发表页面鼻咽癌基础知识