为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步提高中国Ⅳ期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家制定了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（年版）》。本文整理了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗原则和内科治疗方案。
治疗原则
Ⅳ期NSCLC的治疗：Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。一线治疗
驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的患者，推荐EGFRTKI治疗。对于ALK融合基因阳性的患者，推荐ALKTKI治疗。对于ROS1融合基因阳性的患者，推荐克唑替尼治疗。由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性的NSCLC患者，ECOGPS评分0~1。如果PD-L1TPS≥50%，一线推荐帕博利珠单抗单药治疗，对于非鳞NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗；对于鳞状NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类药物化疗。如果PD-L1TPS为1%~49%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗，也可选择帕博利珠单抗单药治疗；如果PD-L1TPS＜１%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗。无论PD-L1是否表达，驱动基因阴性Ⅳ期非鳞NSCLC患者也可一线使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗。若由于各种原因无法一线应用帕博利珠单抗单药或联合含铂两药方案化疗，或卡瑞利珠单抗联合含铂两药化疗，应当采取含铂两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。ECOGPS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗。一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗。ECOGPS评分≥3分的患者不建议使用细胞*类药物化疗，建议采用最佳支持治疗。二线治疗
驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFRTKI，二线治疗时应优先应用EGFRTKI。对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFRTM基因突变的患者，首选奥希替尼或阿美替尼；对于一线应用奥希替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。ALK融合基因阳性的患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼。如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。ROS1融合基因阳性的患者，一线治疗应用克唑替尼后进展者，二线治疗建议全身化疗。对于应用EGFRTKI、ALKTKI或ROS1TKI发生寡进展或中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性和ROS1融合基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药或其他化疗方案。三线治疗
驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变、ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性的患者，如果一、二线治疗未接受相应靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应靶向药物治疗；如果接受过相应标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于ECOGPS评分为0~2分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛或培美曲塞单药治疗。内科治疗
Ⅳ期NSCLC的化疗
一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两药联合化疗方案。对于非鳞NSCLC，培美曲塞联合顺铂方案的总生存期（ＯS）明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好。紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂是新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。Ⅲ期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇（白蛋白结合型）联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞NSCLC患者两个方案的总有效率相似。表1NSCLC患者常用的一线化疗方案维持治疗：对一线化疗达到疾病控制［完全缓解或部分缓解或稳定］的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞NSCLC可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。抗血管生成药物治疗
重组人血管内皮抑素：在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素，能显著提高晚期NSCLC患者的有效率，延长中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应无显著差异。贝伐珠单抗：研究显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC患者的无进展生存（PFS）和OS。研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗治疗４个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持能明显延长患者的PFS。年10月29日，国家药品监督管理局（NMPA）批准贝伐珠单抗与铂类为基础的化疗联合用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。安罗替尼：年5月9日，NMPA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过２种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于EGFR敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少２种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且接受过２种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替尼。EGFRTKI
一线治疗：NMPA先后批准吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、厄洛替尼、达克替尼和奥希替尼用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。奥希替尼还可以一线治疗EGFRTM基因突变的晚期NSCLC患者。维持治疗：对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情无进展，可以选择EGFRTKI进行维持治疗。二线和（或）三线治疗：EGFR基因敏感突变的患者，如果一线、二线和维持治疗时未应用EGFRTKI，二线和（或）三线治疗应优先应用EGFRTKI。第一代、第二代EGFRTKI耐药后治疗：约50％的患者耐药是由于EGFRTM基因突变引起的，但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚。因此，有条件患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。年３月24日，NMPA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFRTKI耐药后EGFRTM突变的NSCLC患者。年３月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFRTKI治疗进展且EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。年12月17日，NMPA受理了伏美替尼的上市申请并纳入了优先审评。无EGFRTM基因突变、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续EGFRTKI治疗联合局部治疗。ALKTKI
中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为３％~11％。一线治疗：年1月22日，NMPA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。年８月15日，NMPA批准阿来替尼一线治疗ALK融合基因阳性的晚期NSCLC。年5月22日，美国FDA批准Brigatinib(布加替尼)用于ALK融合基因阳性患者的一线治疗，但中国尚未上市。二线治疗：年5月31日和年8月15日，NMPA分别批准塞瑞替尼和阿来替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。对于一线接受阿来替尼治疗失败、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续阿来替尼联合局部治疗或更换为化疗。年4月28日，美国FDA批准Brigatinib用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗。如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALKTKI一线治疗或第一和第二代ALKTKI均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗。年11月19日，NMPA批准了恩沙替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的，或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。针对其他靶点的治疗
大约1％~2％的NSCLC患者具有ROS1融合基因。年9月23日，NMPA批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。恩曲替尼在ROS1融合基因阳性患者的治疗中取得了突破性进展。年8月23日，美国FDA批准Entrectinib(恩曲替尼)用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，但中国尚未上市。免疫治疗
NSCLC的一线免疫单药治疗：年9月30日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1TPS≥１％、且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。
NSCLC的一线免疫联合治疗：年4月2日，NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和顺铂方案化疗用于EGFR敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性非鳞NSCLC的一线治疗。
年11月25日，NMPA批准帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂方案化疗用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。
年6月19日，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。
NMPA在年4月21日正式受理了替雷利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请；在年6月19日正式受理了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类，用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请。
NMPA于年4月24日正式受理了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请，于年8月12日正式受理了信迪利单抗联合吉西他滨和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请。
年12月6日，美国FDA基于IMpower研究结果，批准阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋紫杉醇＋卡铂用于EGFR基因敏感突变阴性及ALK融合基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗，但该适应证尚未获得NMPA批准。
NSCLC的二线免疫治疗：年6月15日，NMPA批准纳武利尤单抗单药用于治疗EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
年10月2日，美国FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗含铂方案化疗后进展且PD-L1表达阳性（PD-L1TPS≥１％）的转移性NSCLC患者。
年10月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗单药用于晚期NSCLC患者的二线治疗。但目前帕博利珠单抗和阿替利珠单抗在中国尚无晚期NSCLC二线治疗的适应证。
参考文献：中国医师协会肿瘤医师分会、中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会.Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（年版）.中华肿瘤杂志..43(1):39-59.原文请见“阅读原文”
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