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昨晚，第九期PCCM疑难病例讨论（北医三院专场）如期举行。
一位55岁的中年女性，因咳嗽、咳痰、呼吸困难就诊，CTPA提示肺栓塞，但肺部CT并非典型肺栓塞的影像学表现，那么引起肺栓塞的原因是什么呢？咳嗽、咳痰、呼吸困难，右下肺为著的间质性病变，小叶间隔增厚，伴肺门纵膈肿大淋巴结，用哪种疾病能解释全貌呢？又或者患者同时患有两种疾病？我们在肺栓塞的寻因之路上又遇到哪些重重迷雾呢？
患者55岁女性，主因咳嗽、咳痰1月余，加重伴胸痛、呼吸困难4天。于年12月19日医院呼吸科病房。
1月余前，患者无明显诱因出现咳嗽、咳白黏痰，每日20余口，白天较重。
4天前，患者受凉后咳嗽、咳痰次数较前增加，仍咳白黏痰，伴咳嗽时右侧针刺样胸痛，于咳嗽及深呼吸时出现，每次持续1~2秒钟；伴呼吸困难，夜间不能平卧，坐起后好转。
2天前，就诊于我院急诊，生命体征平稳，血常规示白细胞10.56*10^9/L、N%73.9%，不吸氧动脉血气分析示pH7.44，PCOmmHg，POmmHg，D-Dimer4.46ug/ml，影像学检查提示右肺斑片影，双肺肺栓塞，超声提示双侧小腿肌间静脉血栓形成，考虑肺部感染、肺栓塞，予吸氧、莫西沙星抗感染、低分子肝素抗凝治疗。为进一步诊治收入普通病房。
既往：高血压4年，脂肪肝10余年，右膝关节滑膜炎10余年，子宫肌瘤5年。否认吸烟、酗酒史。
查体：体温37.4℃，脉搏70次/分。呼吸18次/分，BP/71mmHg。BMI37.4kg/㎡。颈部双侧分别可触及肿大淋巴结、质硬、边界清楚、活动差。双肺叩诊清音，呼吸音清晰，右肺可闻及散在双向干鸣音，未闻及湿罗音，未闻及胸膜摩擦音。心脏及腹部查体未见异常。双下肢不肿，双下肢周径对称。
辅助检查：
血常规：WBC10.56*10^9/L↑，N%73.9%
PCT0.11ng/ml
血气分析（不吸氧）：pH7.44，PCOmmHg，POmmHg，SO%，HCO3-act25.1mmol/L，Lac0.8mmol/L.
NT-proBNP、TnI、CKMB正常
凝血：PT、APTT、INR正常，D-Dimer4.46ug/ml↑
肝肾功、电解质正常
双下肢静脉超声：双侧小腿肌间静脉血栓形成
超声心动：左房增大，三尖瓣反流（轻度），左室舒张功能减退，LVEF68%
心电图：
肺部CT：
CTPA：
病例特点
中年女性，亚急性病程，急性加重
咳嗽、咳痰1月，加重伴胸痛、呼吸困难4天
重度肥胖，颈部淋巴结肿大，右肺闻及散在双相干啰音
入院后发热、白细胞轻度升高、低氧血症、D-Dimer升高
双下肢肌间静脉血栓
CT可见右下肺沿支气管束渗出性病变、小叶间隔增厚、右肺门及纵隔肿大淋巴结
CTPA提示双肺多发肺动脉栓塞
入院后查
血常规白细胞降至正常，中性粒细胞比例不高，PCT、血沉轻度升高
生化大致正常
G试验、GM试验阴性
痰细菌培养：口咽部正常菌群
痰真菌培养：白假丝酵母菌2+
肺炎支原体抗体、*团菌抗体阴性
痰涂片找结核菌、结核菌抗体阴性、PPD阴性、T-spotTB阴性自身免疫抗体：SSA52强阳性(+++)，ANA斑点型1:，胞浆型1:80；余阴性（SSA、SSB、ds-DNA、狼疮抗凝物、易栓组合、抗心磷脂抗体、抗β2GP1抗体、免疫球蛋白七项、ANCA）、外周血ACE28U/L(12-68)
肿瘤标志物：CYFRA21-16.22(0-3.3)↑、NSE18.41(0-17)↑、CEA、SCC、proGRP、AFP、CA、CA19-9均阴性、β2微球蛋白3.64mg/L↑，LDHU/L
甲功正常
全身浅表淋巴结超声：双侧颈部及锁骨上区多发肿大淋巴结（右侧2.5*1.4cm，左侧1.9*1.1cm，结构不清，部分内可见强回声，内可见少量血流信号）性质待定
甲状腺超声：甲状腺实质回声欠均、右叶小结节（0.2cmx0.2cmx0.2cm考虑结节性甲状腺肿）、左叶小结节（0.2cmx0.2cmx0.3cm）性质待定
PETCT结果：双锁骨上、纵膈、双肺门肿大淋巴结（SUVmax6-6.3），双肺沿支气管血管束浸润性改变SUVmax3.7，双侧胸膜增厚，代谢均增高SUVmax3.4。考虑炎性可能大，结节病？
甲状腺炎性改变
气管镜TBLB+EBUS-TBNA
声门活动好，黏膜光滑，气管软骨环显示清晰
隆突稍宽
左主支气管及左上叶支气管黏膜充血水肿，分嵴稍增宽。
管腔通畅，未见狭窄和新生物
右中叶支气管肺泡灌洗，灌入ml，回收40ml
行黏膜活检并于纵隔第7/4R组淋巴结针吸活检
支气管肺泡灌洗液：细胞计数与分类：巨噬细胞17%，淋巴细胞55%，嗜中性粒细胞5%，嗜酸性粒细胞23%
涂片找结核菌、找真菌阴性
淋巴细胞亚群：CD4/CD8=0.42
EBUS-TBNA病理：送检组织及TCT涂片中见少量少量低分化腺癌细胞，伴砂砾体形成，免疫组化结果：CK7(+)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，P40(-)，Calretinin(NS)，PAX-8(NS)，tg(-)，ck20(-)，P53（+），CK5/6(-)，ER(-)，PR(-)，WT-1(-)。免疫组化结果不甚支持肺或甲状腺来源，建议详查女性生殖系统
年1月9日，超声引导下，左侧锁骨上行自动组织学活检穿刺术。
病理结果回报：穿刺淋巴结组织内可见癌细胞浸润，免疫组化结果提示肺腺癌转移可能性大。
免疫组化结果：CK7(+)，TTF-1(+)，NapsinA(+)，P40(个别+)，PAX-8(-)，CK20(-)，P53(+)，CK5/6(-)，ER(-)，PR(-)，CgA(-)，Syn(-)，CD5/6(-)。
讨论要点
患者肺栓塞诊断明确、但肺部CT并非典型肺栓塞表现，那么在肺部CT及CTPA上我们都可以看到那些征象呢？患者部分自身免疫抗体阳性，这些异常的自身免疫指标该如何解读？与肺栓塞是否存在某些关联？胸部CT提示存在结节病的可能，而且结节病似乎能解释患者症状，但合并肺栓塞在临床相对少见，如用一元论解释，更倾向于那个疾病？接下来行PET/CT检查寻找肿瘤证据，但其提示结节病？而进一步气管镜检查是否支持结节病？EBUS-TBNA病理可见异型细胞，进一步免疫组化支持腺癌可能，腺癌的来源？病理提示生殖系统来源，依据为何？下一步采用何种活检方式？肿瘤的分期及治疗原则？以及患者肺腺癌诊断明确，原发灶在哪？
大咖发言
放射科李美娇医师：
患者肺部病变主要以间质性病变为主，可见小叶间隔增厚及一些磨玻璃密度影。纵膈窗可见左锁骨下淋巴结肿大，伴纵膈多发肿大且不相互融合的淋巴结，以隆突下为著，双肺门肿大淋巴结，右肺为著，伴少许心包积液。CTPA可见右肺上叶前段、右肺下叶及背段、左肺舌段可见充盈缺损。结合以上特点，需考虑结节病、淋巴瘤肺部受累、肺水肿、间质性炎症、癌性淋巴管炎可能。
呼吸科伍蕊医师：
大家对年肺栓塞理解比较到位，临床诊断思路比较清晰。对于该患者，除肥胖之外，无明确的危险因素，大家需警惕隐匿性肿瘤可能，需动态观察，且需考虑到结缔组织病。另外，就该患者而言，低危肺栓塞，并不能解释右肺病变、锁骨上淋巴结肿大等征象，后续鉴别诊断上需警惕合并其他疾病可能。
病理科朱翔医师：
EBUS-TBNA是个细胞学检查。如取材满意可以呈现一些组织结构，如结核、结节病等肉芽肿性疾病。对该患者而言，TBNA的病理切片可见一些细胞核浆比例明显升高，且可见一些腺样组织结构，需考虑恶性疾病，因淋巴结内不会有上皮成分。砂砾体是同心圆结构层状小体，是坏死细胞营养不良性钙化，提示细胞死亡，肿瘤性病变中可以见到。免疫组化提示P53阳性，提示肿瘤性或恶性病变，并不能提示来源。免疫组化中NapsinA（腺癌标记物），P40（鳞癌标记物）均阴性不甚支持肺腺癌，但仍不能除外肺腺癌可能（一些分化差、转移性的肿瘤可不表达）；同样提示甲状腺癌的TTF-1、tg均阴性，不甚支持甲状腺癌来源；Calretinin、PAX-8染色结果不满意，所以生殖不除外。最后，患者通过锁骨上淋巴结穿刺活检的组织病理明确肺腺癌的诊断（CK7+，NapsinA+，TTF-1+）。就该例患者而言，因考虑腺癌可能性大，通常淋巴结穿刺病理有助于明确诊断，但如临床考虑淋巴瘤诊断，建议完整的淋巴结取材活检，则更有助于淋巴瘤的诊断。
核医学科金仲慧医师：
因PET对称分布，肺门、纵膈淋巴结、双锁骨上淋巴结以及肺部病变接近对称分布，所以首先考虑结节病可能。淋巴结结核对称性病变少见。至于肺癌原发灶原发灶所在部位，患者存在小叶间隔改变，需考虑癌性淋巴管炎，肺门肿大淋巴结可见导致气管受压改变，但无浸润改变。结合患者右肺病变增强CT中早期强化，提示可能为肺癌原发灶，可能是肺泡癌或者肺炎型肺癌，沿间质转移到淋巴结可能性大。
呼吸科杨薇医师：
根据患者CT表现很难直接想到肺癌，目前也很难确定原发灶部位。有些肺癌的影像学可帮我们推测病理类型，早期出现转移而肺部原发肿瘤病灶不明确常见于小细胞肺癌，根据目前经验，肺腺癌很少没有明确原发灶的情况。该患者最后病理诊断肺腺癌，但原发灶来源确实难以确定。
取材方面：EBUS-TBNA为细胞学检测，取材满意时可见部分组织，但大部分为细胞成分，所以作为肺癌诊断来说标本量不足够，但可以帮助定性。后期锁骨上淋巴结免疫组化结果提示肺腺癌，确定诊断。对于肿瘤来说，标准方式还是借助气管镜、CT或超声引导下穿刺，或肺活检的方法。EBUS-TBNA更多是协助判断肺癌淋巴结分期，不是肺癌取材常见首选方式。
治疗方面：该患者存在N3淋巴结转移，为晚期肺腺癌（至少ⅢB期）。IIIB期之前如能手术，首选手术治疗，可以联合新辅助化疗，之后可行基因检测，如阳性可选择靶向药物治疗。
对该患者，无手术指征，可行基因检测，如阳性可选择靶向药物治疗；如阴性，可行PS评分，0-1分推荐含铂双药化疗，2分考虑单药化疗，3-4分考虑生命支持治疗。外周血基因检测阳性需要血液中肿瘤细胞负荷达到一定程度，存在一定比例假阴性结果，所以组织检测仍为首选，组织取材困难者可考虑外周血基因检测的方法。关于PD-1：病理方面目前指南推荐做，但无统一阳性标准，后期是否有确切疗效方面目前尚有争议，目前不是常规一线推荐方案。
朱红主任总结：
在近2小时的讨论中，可以看到大家精心准备，但在教学及临床查房时还应围绕患者临床表现展开讨论。病例特点方面总结不够充分，病例特点总结的好坏，关系到之后诊断思路的延展，可以再充分讨论。另外后面鉴别诊断不够饱满，临床思维方面有点欠缺，不能就检验结果讨论，需要结合患者情况来解读。
沈宁副院长总结：
PCCM教学查房对各级医师均有很大帮助，大家需要学会刨根问底，即使病人已出院，仍要尽可能去解释清楚疑问。这个病人住院期间一般情况很好，不像恶性疾病，所以花了很多心思去鉴别结节病，患者亚急性起病，应更多用一元论去解释问题，需考虑到结节是否可以引起肺栓塞。从专培角度希望大家认真准备每一次教学查房，并感激全国能有这样一个机会，也希望所有FELLOW不要错过任何一次机会。
贺蓓主任总结：
在整个病历讨论中，大家需想一下应如何正确解读每个实验室结果及报告，在讨论的时候应更多的结合患者自身情况，这个患者确实有很多像结节病的地方，但是结节病不能解释肺栓塞，最后淋巴结穿刺的组织病理起到了扭转乾坤的作用，还是以一元论解释了患者的整个起病过程，毕竟患者还是亚急性病程，入院前4天病情的加重考虑与肺栓塞有关，但肺栓塞的危险因素或病因还是肺癌，且肺癌本身也可以解释最近1个月左右的呼吸道症状。患者自身免疫结果异常似乎不能完全用肺癌解释，还需动态观察。我们这个患者最后没有最终确定原发灶部位，有些遗憾。另外，这个病例还存在一些没有完全明确的问题，这也是我们临床实际工作中能吸引我们、促使我们去探索的兴趣点。
作者介绍
梁瀛
年毕业于北京大学医学部，获医学博士学位，就医院呼吸与危重症医学科；年晋升主治医师。主要研究方向为气道慢性炎症性疾病与呼吸危重症。
孙晓燕
年7月毕业于北京大学医学部，获医学博士学位。医院呼吸与危重症医学科专科住院总医师，级进入PCCM专科培训。
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