医院的白春梅教授、医院吴欣教授探讨GIST临床进展及临床实践，结合瑞派替尼真实世界病例，分别从内、外科角度剖析晚期GIST治疗领域困境与突破，分享治疗经验。
辨析GIST治疗：误区VS真相
传统认知的GIST诊疗与其实际情况存在较大出入。白春梅教授开门见山地指出当前晚期GIST治疗的一些误区与真相，引人深思。误区1：GIST为小瘤种，不足为患
真相1：发生率可能被低估，且晚期后线放弃治疗的患者比例较高，治疗有待规范
GIST是一种罕见疾病，但其实际患者数可能高于报道数量。目前国内尚缺少相关大规模流调数据，几项小规模研究显示中国GIST发病率约为4.3~21.1/百万人，并且多数GIST，尤其是小GIST无症状、隐蔽性强、多在其他疾病中被偶然发现，所以GIST的实际发生率可能被低估。另外，真实世界数据分析显示，复发GIST患者随着治疗线数上升，放弃治疗的患者比例越高，且治疗越欠规范。误区2：GIST疾病简单，好治疗
真相2：GIST继发突变高度异质，后线治疗获益有限
KIT和PDGFRA突变是GIST的关键发病机制。目前伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼分别是晚期GIST的一线、二线、三线治疗选择。晚期一线伊马替尼治疗，中位无进展生存（PFS）为18.9月，客观缓解率（ORR）为51%，治疗效果很不错，但一半以上的患者治疗两年以后也不可避免的发生耐药。而二、三线治疗中位PFS不到6个月，ORR不到7%，临床获益有限。对伊马替尼耐药机制的研究表明，晚期GIST在一线伊马替尼治疗进展后即存在多个继发耐药突变，肿瘤在空间和时间上存在高度异质性，对后续治疗有很大挑战。单一的药物很难对多个突变位点形成广泛的抑制，现有的二、三线药物仅对部分突变位点有效。因此，研发能广泛抑制各突变位点的药物成大势所趋。至此，瑞派替尼应运而生。瑞派替尼由Deciphera公司使用其专有的激酶开关控制抑制剂技术平台而研发，作用在KIT/PDGFRA激酶活化的最后一步，同时与开关口袋和活化环结合，将激酶持续锁定在非活化构象，是一个针对KIT和PDGFRA基因突变的精准且广谱的抑制剂。在INVICTUSⅢ期研究中，瑞派替尼较安慰剂显著改善≥四线晚期GIST患者的中位PFS（6.3个月vs1.0个月），ORR分别为11.8%vs0%，中位OS分别为尚未达到vs6.3个月，疗效卓越。基于INVICTUS研究，年5月15日，美国FDA批准瑞派替尼用于治疗既往接受过3种或以上酪氨酸激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的晚期胃肠道间质瘤（GIST）成人患者，并在同一年被NCCN指南和《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》（版）作为晚期GIST四线治疗药物Ⅰ级推荐。瑞派替尼真实世界应用
真实世界临床实例探讨
海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的项目MDT会议中，白春梅教授与吴欣教授等人讨论了1例在博鳌乐城接受瑞派替尼治疗的晚期GIST病例，分享治疗经验，并给出患者下一步治疗建议。患者病例简介
患者，男性，66岁，既往无特殊病史。年，诊断为“小肠间质瘤伴肝转移”，基因检测提示KIT外显子11突变（p.Q_VHF）。-12至-09期间，接受伊马替尼mg/qd一线治疗；-09，复查提示肝转移瘤较前进展，肝转移瘤穿刺标本基因检测提示KIT外显子11（p.Q_VHF）合并外显子17突变（p.NK）；-09至-12期间，接受舒尼替尼37.5mg/qd二线治疗；-01-16，疾病进展后行“右肝转移瘤、胆囊、小肠病灶，右上象限腹膜病灶”切除术，术后继续口服伊马替尼治疗；-05，复查CT提示肺多发小结节，转移瘤可能，之后开始口服低剂量瑞戈非尼；-06，CT提示肺部转移瘤较前增大，椎体转移可能，肺转移瘤穿刺标本基因检测提示KIT外显子11（p.Q_VHF）合并外显子17突变（p.NK）；-06，MR提示脊柱骨病变，疑似转移性肿瘤；-07行“T12椎体形成术+穿刺活检”，病理提示骨转移；-09，CT检查显示腹腔、肠系膜多发结节，考虑转移；-10，针对脊柱转移瘤行局部放射治疗，期间间断口服瑞戈非尼；后前往博鳌乐城，于-11-20至今，接受瑞派替尼（mg，qd）靶向治疗。治疗过程中，患者耐受性好，未观察到常见或不常见的药物相关不良反应。-01-09复查CT，较既往变化如下图。前下正中腹壁下转移瘤较前缩小，肝内多发转移瘤较前无明显变化，双肺、叶间裂下多发转移，大部分较前缩小，腹膜后稍大淋巴结，腹膜多发结节，部分较前缩小，总体评价部分缓解（PR）。图1瑞派替尼治疗前后影像学变化
图2患者诊疗过程总结
白春梅教授点评
患者既往接受过标准的一、二、三线靶向治疗，也经历了减瘤手术，后续治疗疾病进展后尝试使用瑞派替尼进行治疗。从患者使用瑞派替尼治疗2个周期的疗效评价结果来看，经由瑞派替尼治疗近两个月后，患者病灶数目及体积减少，达到了PR，取得了非常不错的疗效。患者对瑞派替尼耐受性好，未出现食欲减退、腹痛、呕吐、肌痛、手足综合征、脂酶升高等药物相关不良反应，并且患者服用瑞派替尼后疼痛症状有所减轻。瑞派替尼Ⅰ期和Ⅲ期临床研究数据均表明，瑞派替尼安全性和耐受性是非常好的，最常见的不良反应为脱发，为1~2级，多在服药后2个月左右发生，且不会随着时间的推移而加重；手足综合征、高血压发生率低，且多为1~2级；贫血发生率低，未报道中性粒细胞减少、血小板减少等血液学不良反应。对晚期后线治疗的患者来说，很高的安全性和耐受性也使得患者有更好的依从性，保障了患者的临床获益。患者原发KIT外显子11突变，肝转移瘤和肺转移瘤患者基因检测结果都提示KIT外显子11合并外显子17突变，从患者治疗经历来看，使用舒尼替尼和瑞戈非尼获益有限。从目前瑞派替尼INVICTUS研究基因分型数据来看，瑞派替尼对所有原发/继发突变均有获益，包括外显子11突变合并外显子17突变的基因亚型，也验证了瑞派替尼对KIT/PDGFRA突变广谱的抑制机制，也非常期待瑞派替尼在临床实际应用中，有更多临床实例的检验。结合目前患者疗效和耐受性情况，在后续治疗中建议继续接受瑞派替尼（mg，qd）靶向治疗。吴欣教授点评
经过瑞派替尼四线治疗，该患者肺部、前腹壁肿瘤得到明显的改善，达到了PR。就个人观点，患者肝脏转移灶虽可能尚未达到PR，但至少达到了疾病稳定（SD）。整体来看，患者治疗效果令人满意。INVICTUS研究中，85例使用瑞派替尼治疗的患者，有10例达到PR，ORR为11.8%，中位缓解持续时间（mDOR）为14.5个月，肿瘤发生退缩后有较长的窗口期，可能为部分患者带来再次手术的机会，这也是外科医生非常