本文由首都医科医院张林翻译，李彩凤审校，本文已经发表在《儿科学大查房》年第四期。
引言
幼年特发性关节炎（juvenileidiopathicarthritis，JIA）是多种不同类型儿童慢性关节炎的总称。所有类型的关节炎均以关节疼痛及炎症为特点。幼年类风湿性关节炎术语目前已被JIA所替代，以利于区分儿童关节炎与成年期发病的类风湿性关节炎，并且以此来强调儿童关节炎是一种特殊的疾病。与幼年类风湿性关节炎相比，JIA包括更多亚型。
JIA是最常见的儿童风湿性疾病，并且是儿童最多发的慢性疾病之一。其发病机制目前尚未完全清楚，但考虑与多因素相关，其中基因及环境因素具有重要作用。若在疾病早期未给予积极、恰当的治疗，将会导致严重并发症，例如双下肢长短不一、关节挛缩、永久性关节损害或者慢性葡萄膜炎所致失明等。
定义
关节炎被定义为有关节积液或者有两种或两种以上下述表现：活动受限，压痛或活动时疼痛，一个或多个关节的皮温升高。JIA泛指发生于16岁以下儿童的一个或多个关节炎症，持续时间至少6周。JIA属排除性诊断，在确诊JIA之前，应排除其他疾病如感染、恶性肿瘤、外伤、反应性关节炎及结缔组织病（例如系统性红斑狼疮，SLE）[1]（见表1）。
年国际风湿病学会联盟将JIA分为7种不同亚型（见表2）。根据病初6个月时受累关节的数目、血清学标志物的不同以及全身表现进行分型。这种分型的建立可以反映不同亚型之间的相似之处及不同之处，有利于促进全世界内科医师之间的交流，亦有助于开展有关JIA的研究，分析该病的预后及治疗效果[2]。
流行病学
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在美国，0~17岁儿童中约有例JIA患儿。JIA的发病率及患病率在全球各不相同。这种不同可能反映了特殊基因[例如人类白细胞抗原（HLA）等位基因]和特定环境因素的影响。据估计，每年发病率为4/10万~14/10万，每年患病率为1.6/10万~86/10万。有欧洲血统的儿童更易患JIA，而有日本及菲律宾血统的儿童发病率最低。
在有欧洲血统的白人中，少关节型JIA是最常见类型。然而，在非裔美国人中JIA更多见于年长的儿童，并且类风湿因子（RF）阳性的多关节型JIA发病率较高，很少发生葡萄膜炎。
不同亚型JIA的发生与年龄及性别有关（见表2）。例如，少关节型JIA多见于女孩，2~4岁为发病高峰。多关节型JIA同样多见于女孩，它有两个发病高峰，第1个高峰为1~4岁，第2个高峰为6~12岁[1,3]。
发病机制
JIA的发病机制尚不完全清楚，但考虑由基因及环境因素共同作用而导致。对双胞胎及其家属的研究强烈地支持JIA发病与基因有关，同卵双胞胎同时发病的概率为25%~40%，JIA患儿兄弟姐妹的发病率比普通人群高15~30倍。
目前有确切的证据表明HLAⅠ和Ⅱ等位基因在不同亚型JIA的发病机制中有一定作用。HLA-B27与包括髋关节在内的中轴骨骼炎症有关，附着点炎相关性关节炎（enthesitis-relatedarthritis）患者的HLA-B27通常呈阳性。HLA-A2与JIA早期发病有关。HLAⅡ抗原（HLA-DRB1*08、11、13及DPB1*02）与少关节型JIA相关。其中HLA-DRB1*08也与RF阴性的多关节型JIA相关。
全身型JIA（systemic-onsetJIA）的临床特点与自身炎症综合征（例如家族性地中海热）的表现类似，并且全身型JIA和HLA基因基本无关。因此，应将全身型JIA作为一种特殊类型，与其他JIA亚型加以区分。
细胞和体液免疫在JIA的发病机制中起重要作用。T细胞可以释放促炎性因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1（IL-1）。在多关节型JIA和全身型JIA的患者中，这些促炎性因子水平升高。研究显示，在JIA患者的滑膜中可以发现T细胞寡克隆扩增和活化T细胞比率上升，这证实T细胞在JIA发病机制中具有一定作用。
近期有研究显示，JIA患者的炎性关节处有产生高水平IL-17的T细胞。IL-17能够诱导参与关节破坏的其他白细胞介素及基质金属蛋白酶产生。体液免疫在JIA发病机制中的作用，通过自身抗体例如抗核抗体（ANA）和免疫球蛋白水平的提高，补体的激活以及循环免疫复合物的出现得到了证实[5]。在JIA的发病机制中，可能涉及的其他因素包括免疫调节紊乱、心理应激、外伤、激素水平异常以及感染等。
临床特征
根据患儿病初6个月的临床特征，国际风湿病学会联盟将JIA分为以下7种亚型：全身型JIA、少关节型关节炎、多关节型关节炎、多关节型类风湿因子阴性关节炎、银屑病关节炎、附着点炎相关性关节炎、未分化关节炎。每个亚型的临床表现、发病机制、治疗以及预后均不相同。然而，这些类型也有一些相同的临床症状，例如晨僵或“胶凝现象（gellingphenomenon）”。胶凝现象是指关节因长时间保持一个动作而出现关节僵硬，这种现象可以通过活动得到缓解，此外，跛行、关节肿胀、疼痛所致关节活动受限以及疾病呈周期性发作和缓解也是这7种类型JIA的共同特点。
对于JIA，目前尚无可用于确诊的实验室检查，因此，在诊断该病之前，必须排除其他原因所致关节炎。
全身型幼年特发性关节炎
全身型JIA与其他类型JIA截然不同，除关节炎症状之外，还存在至少持续2周的高热。全身型JIA病例在JIA患儿中占10%~15%，男孩及女孩发病率相同，高发年龄为1~5岁。病初患者可表现为乏力和贫血。该病发热的特点为体温39℃，每天有1~2次热峰，可迅速降至正常或低于正常（弛张热）。热峰多见于午后或傍晚。患儿通常在发热时表现出病容，热退时恢复正常。
全身型JIA的典型皮疹为随发热出现的红色环状皮疹，可迅速消失（见图1）。这种皮疹通常无痒感，多发生于躯干、四肢近端，包括腋窝及腹股沟区域[2]。全身型JIA的关节外表现包括肝脾肿大、淋巴结肿大、肺部疾病（例如肺间质纤维化）、浆膜炎（例如心包炎）等。发热周期及其他全身性临床表现可能会先于关节炎发病几周或几个月。但是，在体格检查时若无关节炎，不能诊断为全身型JIA[6]。
全身型JIA的实验室检查异常包括贫血、白细胞升高、血小板升高、肝酶升高以及急性期反应物异常[例如红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白和铁蛋白]。ANA滴度检测通常呈阴性，对于诊断全身型JIA的意义不大。
全身型JIA的并发症包括免疫抑制治疗所致感染、生长障碍、骨质疏松症、心脏疾病、淀粉样变性以及巨噬细胞活化综合征（MAS，见表3）。MAS在全身型JIA患儿中的发病率约为5%~8%，其临床特点包括持续发热、全血细胞减少、肝脾肿大、肝功能衰竭、凝血功能障碍以及神经系统症状。在MAS患儿的骨髓细胞学检查中，可以见到巨噬细胞吞噬造血细胞的现象[2]。病*感染以及所用药物的某种变化可以促发MAS。
实验室检查异常包括全血细胞减少，凝血酶原时间及部分凝血活酶时间延长，D-二聚体水平升高，三酰甘油和铁蛋白升高。在发生MAS时，凝血功能障碍及肝功能损害导致纤维蛋白原降低，从而引起ESR明显降低。MAS患儿的死亡率接近20%~30%，因此早期发现并且及时应用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗MAS，对于预防多脏器功能衰竭具有重要作用[6]。
在诊断全身型JIA前要除外其他疾病，包括感染、恶性肿瘤、胶原血管病以及急性风湿热（ARF）等。感染性疾病引起的发热相对于全身型JIA更难以预测。白血病患儿可以出现白细胞减少、血小板减少及乳酸脱氢酶升高。在ARF患儿中，发热呈持续性，关节炎为非对称性、游走性关节炎，心脏受累通常表现为心内膜炎，并且患儿皮疹（即环形红斑）边界呈扩张性。在所有炎症状态下，抗链球菌溶血素O的滴度均可升高；但链球菌感染后更具特异的其他抗体，如抗脱氧核苷酸酶β、抗链球菌抗体以及抗透明质酸酶抗体，仅会出现在ARF患儿中，并且此类抗体呈阳性的种类越多，那么提示近期曾有A族链球菌感染的可能更大。
全身型JIA的预后取决于关节炎的严重程度。大多数全身症状在数月到数年内可缓解，在北美其死亡率小于0.3%，死亡率与MAS发生以及继发于免疫抑制剂应用后的感染有关。
少关节型幼年特发性关节炎
少关节型JIA是指在起病后6个月内有4个或4个以下关节受累的JIA。少关节型JIA约占儿童慢性关节炎的50%，并且可进一步分为持续型少关节炎（在整个病程中仅有4个或4个以下关节受累）和扩展型少关节炎（在起病6个月之后可进展为4个以上关节受累）两类。本病发病的高峰年龄为2~4岁，男女比例约为3:1。
少关节型JIA患儿的一般情况通常较好，同时有关节炎典型的临床表现，多以下肢关节受累为主（见图2）。30%~50%的病例为单关节受累，其中膝关节为最常受累的关节（占89%）[2]。
髋关节受累在少关节型JIA中非常少见。本病典型的临床表现为跛行，同时伴有关节皮温升高及关节肿胀，而疼痛及压痛较为少见。患儿在晨起或长时间保持同一个姿势后疼痛会加重（被称为胶凝现象）。
若某个关节炎症持续时间较长，会导致生长障碍，这是因为炎症部位生长板血流过多引起该关节生长过快所致。这种并发症常见于膝关节，它会导致下肢长短不一。在疾病晚期，生长板破坏及骨骺过早融合亦会导致生长障碍，引起受累肢体生长缓慢[6]。
JIA最严重的并发症之一为虹膜炎。患有少关节型JIA的患儿中约有15%~20%伴有虹膜炎。虹膜炎是一种累及前房的慢性非肉芽肿性炎症，该病主要侵犯虹膜及睫状体，多无症状。这种并发症多见于ANA阳性的女性少关节型JIA患儿。恰当的眼科评估对于所有JIA患儿都是有必要的，特别是ANA阳性的少关节型JIA患儿（见表4）。如果未接受治疗，将会出现角膜混浊、白内障、带状角膜病变、虹膜粘连、青光眼以及视力丧失等并发症（见图3）。预后主要取决于早期诊断及治疗[2]。
在做出少关节型JIA诊断前，需将其与外伤、化脓性关节炎、莱姆病、感染后关节炎以及恶性肿瘤等进行鉴别。对于有感染症状的患儿而言，对滑膜液进行培养及分析，对于鉴别感染性关节炎及炎症性关节炎非常重要。例如，发生化脓性关节炎时，白细胞通常大于10万/mm3，其中90%为多核中性粒细胞。莱姆病所致关节炎多在感染后数周至数月发生，患儿多为急性起病，关节肿胀增大，膝关节受累最常见。
对少关节型JIA患儿进行实验室检查，结果可正常或者有炎症指标轻度升高。RF检测多呈阴性。70%~80%的少关节型JIA患儿，尤其女性和并发虹膜炎的患儿，ANA可呈低滴度阳性[2]。
在JIA患儿中，少关节型JIA患儿的预后最好。扩展型少关节炎患儿可能会出现较多并发症，包括关节间隙变窄、骨质破坏及关节挛缩等。
多关节型幼年特发性关节炎
在病初6个月，有5个或5个以上关节受累的患儿可诊断为多关节型JIA。多关节型JIA可分为RF阳性（血清学阳性）及RF阴性（血清学阴性）两型。RF阳性的多关节型JIA患儿占JIA患儿的5%~10%，且多见于童年晚期或青少年早期的女孩。RF血清学阳性患儿的关节炎进展较快，可能会类似于成人的类风湿性关节炎。关节症状多为对称性小关节受累，包括手及足部小关节，颈椎及下颌关节也可受累（见图4）。RF阳性的患儿也可发生类风湿结节以及更严重的侵蚀性疾病（erosivedisease，以关节畸形为主要表现）[1]。RF阴性患儿受累的关节相对较少，全身关节功能的预后也相对较好。
多关节型JIA患儿可出现晨僵、关节肿胀、受累关节活动受限等表现。此外，他们还可出现乏力、生长障碍、炎性指标升高以及慢性疾病所致贫血等表现。尽管比少关节型患儿少见，但多关节型JIA患儿仍可能并发虹睫炎。
需与多关节型JIA相鉴别的疾病包括感染、恶性肿瘤以及其他结缔组织病如SLE。青春期女孩多关节炎可能为SLE的病初表现，因此必须行SLE的血清学检查。
银屑病关节炎
幼年银屑病关节炎的特点为受累关节呈非对称性，大关节及小关节均可受累，多发于学龄期。较特异的临床表现包括关节炎以及银屑病典型皮疹，如果未出现皮疹，有下列表现中的任意两种即可诊断：第一代直系亲属中有银屑病家族史，指（趾）关节炎（关节弥漫性肿胀，超出关节边缘），指甲凹陷（见图5）。银屑病关节炎患儿有并发虹膜炎的可能性，因此应每6个月接受一次裂隙灯检查。这些患儿可以出现ANA阳性及HLA-B27阳性，尤其当这些患儿有中轴关节受累时。
附着点炎相关性关节炎
附着点炎相关性关节炎多发于年龄大于8岁的男童。这种类型的关节炎以附着点炎症或者附着点肌腱炎症为主要特点。大部分此类JIA患儿的HLA-B27呈阳性。患儿多自述有腰背部疼痛、僵硬以及活动受限，并且可伴有下肢关节受累。与其他JIA亚型不同，此类关节炎可有骶髂关节受累。患有附着点炎相关性关节炎的患儿可表现为前葡萄膜炎或急性虹膜炎，临床表现为结膜充血、红斑、畏光以及疼痛。患有这种类型JIA的患儿通常有HLA-B27相关疾病家族史，如炎性肠病（IBD）、银屑病或者强直性脊柱炎（AS）[2]。
患有附着点炎相关性关节炎的患儿可能进展为AS、反应性关节炎或者IBD相关性关节炎。患有AS的患儿通常有腰椎疼痛以及活动受限的表现，并且影像学检查可显示有骶髂关节炎。AS多见于男孩，男女比例7:1，并且90%患儿的HLA-B27呈阳性。反应性关节炎常继发于泌尿生殖器感染或胃肠道感染，并且多与尿道炎及结膜炎相关。IBD患儿通常以非对称性下肢关节炎为首发表现。IBD发病通常也跟间歇性关节炎（episodicarthritis）相关[1]。
未分化关节炎
若JIA患儿症状不能满足其他类型关节炎的诊断标准或能满足不止一种亚型的诊断标准时，诊断为未分化关节炎。
并发症
JIA最常见和严重的并发症之一就是虹膜睫状体炎，虹膜睫状体炎是慢性前葡萄膜炎的一种。这种并发症见于15%~20%的JIA患儿，能导致永久性失明[6]。对于JIA患儿，常规监测其是否患有虹膜炎尤为重要，眼科医师仅通过裂隙灯检查就可以在疾病早期发现虹膜睫状体炎。检查频率应根据患儿年龄及其ANA阳性情况而定。年龄小于6岁，且ANA呈阳性的患儿风险最高，需每3~4个月评估一次（见表4）。全身型JIA患儿患有虹膜炎的风险最小，因此不需要对其进行常规眼底筛查。
对于处在生长期的慢性关节炎患儿，应警惕生长障碍（例如双下肢不等长），并且进行监测。迁延性膝关节炎可导致患侧下肢生长过快。迁延性踝关节或双足关节炎症以及腕关节或双手关节炎症，可导致局部生长迟滞。颞下颌关节炎尤为严重，因为关节间隙两侧的生长板极为接近，可引起关节间隙变窄，最终导致小下颌。
长期未得到控制的关节炎还会导致一些其他并发症，包括骨质减少及骨质疏松、永久性关节损伤以及难治性迁延性关节炎，这些情况最终可以导致严重残疾及关节功能受限。社会心理因素，例如焦虑和休学，也会发生于这些病程较长的患儿[1]。
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