21世纪经济报道卢杉上海报道
“老年痴呆”的研发天空一片阴霾。
制药巨头礼来和阿斯利康近日宣布终止了治疗阿尔茨海默病的全球III期临床试验项目lanabecestat（BACE抑制剂），这是继默沙东终止其III期项目verubecestat、强生宣布终止BACE抑制剂atabecestatII/III期项目后，又一个倒在阿尔茨海默病研发战场上的巨头。同时，lanabecestat也是礼来在年底solanezumab（Aβ清除剂）III期失败之后，又一次折戟在III期临床的阿尔茨海默病项目。
截至目前，FDA批准治疗阿尔茨海默病的药物共有五个，包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚和卡巴拉汀等。但自年美金刚获批上市，过去十五年，真正意义上的新药至今没有再出现，研发失败率几乎百分百。
阿尔茨海默病除了成为药企临床试验折戟的大型战场，对于患者来说，更是面临着“无药可治”的境地。该病的发病原因和机制至今尚未明确，现有的药物和认知行为治疗仅有助于减缓症状，而没有治愈的方法，也没有可减缓疾病进程的药物。
“目前为止没有一款药物是针对阿尔茨海默病的病因或者发病机制。”礼来中国中枢神经治疗领域医学总监吴胜虎在接受21世纪经济报道专访时指出，“表面看病人的症状会有所改善和控制，但其实病理过程一直在进展，一定程度后会出现不可逆的情况。”
由于市场的巨大空白和社会老龄化的压力，即使研发困难重重，制药公司们依旧以数十亿美元的巨额投入“前赴后继”。根据clinicaltrials.gov的注册数据，罗氏、百健、杨森、礼来、武田等巨头的身影依旧还在。
临床试验“百慕大”
阿尔茨海默病俗称“老年痴呆”，痴呆症患者有多种类型，阿尔茨海默病占比最大，约60%-70%。
“目前全球保守估计有超过万痴呆症患者，到年大概会有万患者，其中1/4来自于中国。”礼来中国中枢神经治疗领域副总监成燕对21世纪经济报道表示，中国目前有将近万患者。由于很多患者有“病耻感”，不愿意就诊，实际人数可能会更多。
阿尔茨海默病的发病原因不明，但在过去三十年人们对它的认知有很大的发展。“从年开始，学界建立了基于β淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说的理论基础，开发了相关的靶点进行药物研发。”吴胜虎解释，目前全球各大公司的研发大多都围绕这两个理论基础进行通路开发，但针对“淀粉样蛋白”靶点的药物研发是研发失败的重灾区。
且理论基础长期没有更大的突破和新学说，也是临床成功率太低的原因之一。
“近几年的进展还包括神经影像学的应用、越多生物标志物的使用，比如认识到脑部的老年斑蓄积、缠结。”成燕表示，现在对AD的诊断也会越来越早期和细分，“需要更早地去探测没有症状或症状很轻微的病人，因为业界都意识到目前的临床试验都干预得太晚了。”
诊断的复杂性也是临床试验失败率高的一大因素。
医生可以通过脑脊液检查、脑部影像、认知评估等对患者进行诊断。医院神经内科专家贾建平在《阿尔茨海默病诊疗指南》中明确，痴呆要根据患者的认知水平和功能、排除谵妄和其他精神疾病，以及基于病史和客观的认知检查等方面来进行诊断。
“准确的挑选患者入组临床试验本身就是具有挑战性的工作。由于这个群体的年龄较大，病人除了阿尔茨海默病可能还有其它健康问题，或病理病因不同但临床表现可能相似，如何确保病人入组、分组和对比的准确性和科学性也有一定难度，加上慢性病的临床试验周期长，投入巨大。”北坡生物科技有限公司创始人李文凯在接受21世纪经济报道采访时表示，“另外，病人在开始接受临床试验时往往已经有多年病史，再想改变或逆转疾病进程颇为困难。”
潜在重磅药物
礼来研究实验室主任DanielSkovronsky在失败后表示：“阿尔茨海默病本身的复杂性使之成为当今最难攻克的疾病之一。礼来不会放弃为这些患者寻找有效的治疗方案。”
作为阿尔茨海默研发“带头大哥”的礼来，自年之后，“到目前投入已经接近40亿美元，但最终真正能够上市突破性的产品，我们估计还要花至少10亿-20亿美金。”吴胜虎表示，由于临床失败率太高，“且III期投入大概要占到全部投入的50%，之后希望在有更好的前期临床试验数据基础上，再开展III期临床研究。针对目前的两个靶点我们有大分子、小分子的在研产品，针对Aβ抑制剂和清除剂的联合治疗在研项目是目前已知最强有力的干预方式，也是未来的重要研发方向之一；针对家族性AD患者的全球预防性研究也正在进行中。”
今年1月，武田宣布与Denali联合开发包括两个阿尔茨海默病项目在内的神经退行性疾病项目，金额接近12亿美元。
这无疑是巨额市场的诱惑和利益驱动，据世卫组织估计，目前全球社会痴呆症的总成本每年超过亿美元，超过全球GDP的1％。
（编辑：陆宇）