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近日，发表在《ScienceTranslationalMedicine》上的两篇背靠背研究中，来自美国加州大学伯克利分校和以色列本古里安大学的科学家团队表明，抑制大脑炎症的药物可以减缓甚至逆转随年龄增长而出现的认知能力下降。服用这种药物的老年小鼠大脑炎症迹象更少，学习新任务的能力更强，几乎与年龄只有其一半的小鼠一样熟练。
该研究通讯作者、加州大学伯克利分校综合生物学教授DanielaKaufer说：“我们倾向于用看待神经退化的方式来看待衰老的大脑，衰老涉及到大脑功能丧失和细胞死亡。但我们的新数据却从另外一个角度说明衰老大脑为何功能退化：是由炎症‘雾化’的。当消除炎症‘雾’时，衰老大脑在几天之内就会变得像年轻大脑一样。就大脑中存在的可塑性能力而言，这是一个非常乐观的发现。我们可以逆转大脑老化。”
对小鼠的成功治疗支持了这样一种全新观点，即到底是什么导致了伴随衰老而来的意识模糊与痴呆。越来越多的研究表明，随着年龄增长，防止血液中的分子或传染性生物渗入大脑的过滤系统，即血脑屏障逐渐渗漏，让导致炎症和细胞死亡的化学物质进入。根据联合通讯作者以色列本古里安大学Zlotowski神经科学中心生理与细胞生物学教授AlonFriedman的磁共振成像（MRI）研究，在70岁以后，近60％的成年人的血脑屏障出现渗漏。
这两篇研究都显示，由渗漏的血脑屏障引发的‘雾’改变了小鼠大脑的正常节律，导致类似轻微癫痫发作的事件（海马内正常节律的瞬时消失）可能会引发一些退化性脑部疾病（如阿尔茨海默症）中出现的症状。脑电图（EEG）表明，癫痫和认知功能障碍（包括阿尔茨海默症和轻度认知障碍）患者的大脑中也存在类似的脑电波中断或阵发性慢波事件。
总之，这两篇论文共同为医生提供了两种生物标志物，即MRI检测到的血脑屏障渗漏，和EEG检测到的异常脑波节律。这两种标志物可用于确定存在血脑屏障问题的人，还有助于开发可减缓或逆转疾病的潜在药物。
Kaufer说：“我们现在有两个生物标志物可以准确告诉你血脑屏障在哪里泄漏，并因此可以选择要治疗的患者，决定服药时间。当血脑屏障被治愈后，患者就不再需要这种药物了。”
血脑屏障
长期以来，科学家们一直怀疑，血脑屏障的渗漏至少会导致脑损伤后的部分组织损伤，以及随着年龄增长而出现的部分智力下降。但这一过程是如何发生的科学家们对此知之甚少。
在年，Friedman和Kaufer将这些问题与白蛋白（一种血清蛋白）联系起来。年，他们发现当白蛋白在创伤后渗入到大脑中时，会与脑细胞中被称为星形胶质细胞的转化生长因子-β（TGF-β）受体结合。这会引发一连串的炎症反应，损害其他脑细胞和神经回路，导致神经元的抑制减少和兴奋增加，并有癫痫发作的倾向。
图片来源：《ScienceTranslationalMedicine》
他们还通过小鼠研究发现，用抗高血压药洛沙坦（losartan）阻断受体可以防止脑外伤后的癫痫发作。癫痫是脑震荡的常见后果。
随后的研究揭示了中风、创伤性脑损伤和踢足球时发生冲撞后出现的血脑屏障渗漏，将白蛋白和过度兴奋的TGF-β受体与这些外伤造成的损害紧密地联系在一起。
在新研究中，Kaufer和Friedman表明，将白蛋白引入大脑可以在一周之内使年轻小鼠的大脑在兴奋性及癫痫的易发性方面看起来像老年小鼠。这些用白蛋白处理过的小鼠也像衰老小鼠一样难以穿越迷宫。
Kaufer说：“当将白蛋白注入小鼠的大脑时，我们再现了大脑的衰老过程：基因表达、炎症反应、对诱发性癫痫的恢复能力、癫痫发作后的死亡率，以及在迷宫中的表现。当我们记录它们的大脑活动时，发现了这些阵发性的慢波事件。所有这些现象都是注入白蛋白位置所特有的。因此，这样做就足以获得这个非常年轻大脑的老化表型。”
当他们对小鼠进行基因工程改造，在它们老年后敲除星形胶质细胞中的TGF-β受体时，老年小鼠的大脑又看起来年轻了。这些小鼠对诱发性癫痫病的抵抗力与年轻小鼠一样，并且能像年轻小鼠一样学会了穿越迷宫。
此外，加州的药物化学家BarryHart提出合成一种仅阻断星形胶质细胞中TGF-β受体并且可以穿越血脑屏障的小分子药物。当研究人员给小鼠服用这种名为IPW的药物使老年小鼠的TGF-β受体活性水平降低到年轻小鼠的水平时，老年小鼠的大脑也看起来也更年轻了。这些小鼠的大脑表现出像年轻大脑那样的基因表达、炎症降低、节律改善（即阵发性慢波事件减少）以及癫痫易发性降低。他们也能像年轻小鼠一样学会穿越迷宫或者其他空间任务。
在分析人类脑组织时，Kaufer发现老年大脑中存在白蛋白的证据，并且随着年龄的增长，神经炎症和TGF-β的产生增加。Friedman开发了一种特殊类型的MRI成像（动态对比增强成像，DCE）用于检测血脑屏障中的渗漏，并发现认知功能障碍严重的人渗漏更多。
动态对比增强MRI（DCE-MRI）扫描显示，随着年龄的增长，血脑屏障渗漏越来越严重。人和小鼠中均表现出这种功能障碍。图片来源:AlonFriedmanandDanielaKaufer
Kaufer说：“总之，证据表明大脑血液过滤系统功能障碍是神经衰老的最早诱因之一。”
Kaufer,Friedman和Hart目前已经成立了一家公司，开发一种用于临床治疗的血脑屏障药物，并希望这种药物将有助于减少中风、脑震荡或创伤性脑损伤后的脑部炎症，从而减少永久性损害，并最终帮助患有痴呆症或阿尔茨海默症的患者。
Kaufer说：“我们并非通过常规方法取得这项发现，我们最初的问题是大脑可塑性对血脑屏障和创伤性脑损伤的影响，以及癫痫如何发生。但是在我们充分了解这些机制后，开始思考衰老是否也受此机制的影响。这是新的生物学，从一个全新的角度阐明为什么神经功能衰退会伴随着大脑衰老而出现。”
参考文献：
1.Blood-brainbarrierdysfunctioninaginginduceshyperactivationofTGFβsignalingandchronicyetreversibleneuraldysfunction
DOI:10./scitranslmed.aaw
2.ParoxysmalslowcorticalactivityinAlzheimer’sdiseaseandepilepsyisassociatedwithblood-brainbarrierdysfunction
DOI:10./scitranslmed.aaw
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