导语：肺癌是死亡率最高的癌症。肺癌的家族性聚集现象屡见不鲜，肺癌家族史带来患病相对风险的升高也已被证实。近年来，肺癌疾病谱的改变之一表现在腺癌逐渐成为主流的病理类型。然而，对肺腺癌的胚系突变的认识仍然有限。
01中国人群肺癌患病情形亦不容乐观，不应该完全忽视遗传因素的贡献
年伊始，全球癌症负担的最新报告提示，肺癌被乳腺癌超过，退居成为世界上第二大发病的癌症，但“头号杀手”的地位仍未被动摇。中国人群肺癌患病情形亦不容乐观，年中国的肺癌新发.3万人，死亡.2万人。
值得注意的是，肺癌的疾病谱正在逐渐改变，腺癌、女性、不吸烟者正在逆转鳞癌、男性、吸烟者，成为患病人群的特征之一，低剂量CT的推广让女性肺癌人群检出率上升，但并未相应地让死亡率有明显的下降，吸烟行为的性别差异无法完全解释这一现象，而这一现象在东西方人群中表现出惊人的一致。
因而，进一步阐明肺癌的发生、发展过程是早诊早治的重要一环。肺癌作为一种“基因病”，某些致病性突变可能导致肺癌的发生和发展。这些有害突变的来源可能是后天获得，也可能源于先天遗传，亦或者在先天来源的基础上合并后天改变。
普遍观念认为，散发肺癌发生发展的主要因素在于环境影响和体细胞改变。但不应完全忽视遗传因素的贡献。尽管双胞胎研究认为只有少数特定基因被认为对肺癌的遗传有确定且重要的影响。
但肺癌家族史带来相对风险的显著增加又强烈而明确地提醒我们遗传在肺癌发病发展过程中的重要贡献。此时，人们应该意识到过去传统的研究思路、研究方法不足以让我们揭开肺癌遗传的神秘面纱。
02了解肺腺癌致病性可遗传突变的研究进展，遗传因素的危害不容忽视
1、表皮生长因子受体
表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是东亚人群中非小细胞肺癌（NSCLC）最常见的驱动基因突变之一，其中EGFR基因第20号外显子TM突变是耐药突变的主要的类型。虽然在治疗前很少见，但有一半的初治TM阳性患者的TM属于胚系突变。
Bell等人在年报道了一个高密度伴有胚系EGFRTM突变的肺癌家庭，提示EGFR信号的改变与肺癌的遗传易感性有关。此后，来自不同国家的作者均有报道胚系TM肺癌家系的案例。家系中包括肺癌患者和未发病家属在内的在多个家庭成员均可能携带胚系EGFRTM。
可以通过对血浆游离DNA（cfDNA）进行EGFRTM胚系突变检测和等位基因分型。EGFR突变在鳞癌中已然十分少见，但更为罕见的是个别肺鳞癌家系患者的正常组织中能检测出EGFRRH胚系突变。
一个高密度肺癌家系中多名患者检测到了种系EGFRVI突变，其中先证者是多原发肺癌患者，多个病灶病理类型包括浸润性腺癌、细支气管肺泡癌（BAC）和不典型腺瘤样增生（AAH），而她除了先天来源的VI以外，其肿瘤组织同时合并有体细胞突变EGFRLR和LQ。
EGFR突变常为体细胞突变，与之不同的是MET在肺癌患者中有更高比例以胚系突变呈现，且好发于东亚、吸烟、鳞癌患者，MET-NS是最常见的类型。日本一个东亚肺腺癌家庭中多个患者及健康亲属携带MET原癌基因NK杂合错义突变。
该突变会降低MET与其配体干细胞生长因子（HGF）的结合亲和力，并损害随后一系列的细胞生理过程，包括增殖、克隆、细胞运动和成瘤，失活的MET-NK胚系突变通过激活与肺癌明确有关的ERBB3-PI3K-AKT通路，从而促使细胞获得EGFR突变，最终形成家族性肺腺癌的致病遗传力。
2、PARK2
PARK2是一种抑癌基因，其纯合胚系突变与早发性帕金森病相关，而肺癌中也可检测出该突变，其胚系杂合突变检出率大约在肺腺癌患者中约为1.87%（5/），在肺腺癌细胞系中PARK2杂合突变发生率约为15.38%（6/39）。
纯合突变发生率约为5.13%（2/39）。数个肺癌家系中的多个肺腺癌患者及其健康亲属检测到罕见的PARK2c.CT胚系杂合突变，提示这类突变对于家族性肺癌遗传易感性的贡献。
3、错配修复（MMR）基因
错配修复（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM等）胚系突变经常导致结直肠癌和其他癌症的风险的提升，这一类常染色体显性家族性癌症综合征叫林奇（Lynch）综合征，又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），但肺癌并不是十分常见的林奇综合征相关肿瘤。
MMR胚系突变会导致微卫星不稳定（MSI），有报道肺癌组织中可检测到微卫星相关位点改变，部分存在MSI。结肠癌同时合并原发肺癌的患者可能携带MSH2胚系突变。在Lynch综合征家系中，患者携带有致病性MLH1c.+5GA胚系突变并同时患胃癌和肺癌，多名亲属携带该突变但暂未患癌，但发病风险更高。
通过对肺癌临床配对样本的NGS分析，其中0.51%的肺癌患者携带明确致病性或可能致病性PMS2，MSH2或MSH6胚系突变，但并未显示MSI或MMR蛋白表达缺失，也未检测到MMR基因的二次打击体细胞突变；50%有结肠癌或肺癌家族史，2名亲属接受检测并证实患Lynch综合征。
因而，Lynch综合征患者的肺癌可能多为零星偶发，少部分可能与Lynch综合征相关可遗传致病突变有关，但通过检测技术对癌症家系进行可遗传突变检测可以帮助高风险人群（例如癌症家系中的其他亲属）进行肿瘤筛查仍具有重要意义。
4、抑癌基因TP53
抑癌基因TP53缺失胚系突变引起的家族聚集性恶性肿瘤综合征，称为李法美尼综合征（LFS），其特征包括肿瘤发病年龄早，肿瘤发生部位广，其中包括肺腺癌，但相比其他癌种，肺腺癌的相关性并不是最强的。
TP53RH胚系突变是LFS的致病突变，但其杂合或纯合变异单独存在下并不会诱导肿瘤产生；当携带者暴露于某些引起DNA损伤的环境致癌物下（如二乙基亚硝胺）时，致癌几率呈等位基因剂量依赖性增加，纯合子尤其表现为DNA损伤及细胞周期失调。
小样本量分析提示，巴西人群中胚系TP53RH的携带者比例可能为8.9%，且吸烟人群和不吸烟人群的胚系突变携带情况不同。TP53胚系突变可能是某些年轻不吸烟女性肺腺癌患者的致病原因之一。
结语：肺癌的胚系遗传相关未解答的问题包括此类突变所赋予的风险，易感性，家族成员参与的发病模式，筛查无症状突变携带者的获益，致病机制等。在未来，更大的关联研究、对个体病例进一步的分子分析、以及突破性的遗传学分析方法将帮助我们发现肺癌遗传相关的决定性因素。