7月8日，日本前首相安倍晋三遇刺身亡。消息传到国内，一位在读硕士“哭诉”：我的硕士论文是《论安倍准备再次上台的中日关系走向》，怎么办？
这虽被传成笑谈，但现实和科研之间完全颠倒的情况，却真的在医药圈发生了。
7月22日，世界权威学术期刊之一的《科学》杂志放出大料：经过6个月的调查，他们发现名为《Aspecificamyloid-bproteinassemblyinthebrainimpairsmemory》的论文涉嫌学术不端，论文中对结论具有验证作用的70多张照片有被篡改的痕迹。
一石激起千层浪！
要知道，这篇发表于年的论文，被视为阿尔茨海默症研究的“开山之作”，据称印证了阿尔茨海默症“β淀粉样蛋白（Aβ）致病假说”。16年来，有不少研究者将这一假说视作理论依据，在此基础上进行后续探究。
年之后，世界几大制药巨头阿尔兹海默症药物的开发，也都基于“β淀粉样蛋白（Aβ）致病假说”。
上述这篇论文被引用了多次，如今《科学》杂志却告诉世人：论文造假了。
通过对产业、临床多路专家的访谈，健识局发现，《科学》杂志所称的“论文造假”并不那么简单，跨国药企也不是那么好骗的。
科学家为做空股票才打假
《科学》杂志怎么会突然查到年的一篇论文？这还要从1年前说起。
年6月，渤健的Aduhelm获得加速审评程序上市，成为近20年来唯一一款用于治疗阿尔茨海默症的新药。这款药物上市前，FDA审评委员会的专家大多数反对它上市。因为科学家们觉得：这款药根本不管用。
这正是一款针对Aβ的药物，渤健认为把β淀粉样蛋白去除掉，就能治疗阿尔兹海默症。这款药上市后，市场反响的确很差，而且发生了患者死亡的事故。这使得学界有了一种观点：Aβ靶点可能根本就是假的。
偏偏这时候，有一家叫CassavaSciences（木薯科学）的公司跳了出来，引起了资本的注意。
木薯科学成立于年，一直在做神经系统疾病药物的开发，年上市后股价一直平平无奇。但木薯科学有一款在研药物Simufilam，正是针对Aβ靶点的。
年7月26日，木薯科学在阿尔茨海默病协会国际会议上公布了Simufilam的2b期临床试验的优异结果。在那段时间前后，木薯科学的股价直线飙升，从最低7美元涨至最高.16美元。
渤健失败了，为什么木薯科学能成功？这么高的股价到底合理不合理？
有个叫DavidBredt的人对此产生了严重怀疑。他曾先后在礼来和强生从事阿尔茨海默症药物的开发工作，都没能做成。
年David转身做了风险投资，就觉得木薯科学的药可能是忽悠，于是他拉着自己的发小：康奈尔大学医学院的教授GeoffreyPitt，决定做空木薯科学的股票。
他们先联系了美国LabatonSucharow律师所，希望找到木薯科学造假的证据。这家律师事务所是专门做美股欺诈索赔业务的，曾代表中小股东向瑞幸咖啡和爱奇艺提出了索赔案。
接到两位学者的诉求后，律所找到了范德堡大学的神经学家MatthewSchrag。这位科学家公开批评过渤健的阿尔兹海默病药物，属于“不信”的那一派。为了批判木薯科学，他调查了年发表的关于Aβ靶点的论文，发现了论文造假的证据，并引发了一连串“多米诺骨牌”式的反应。
David和Geoffrey的做空成功了。
至截稿时，木薯科学的股价跌到了17.5美元，与年初相比跌去近60%，而且正在接受美国的刑事调查。
压倒舆论的最后一根稻草
发生在大洋彼岸的一起欺诈案件，传到国内，风格就有点变了。
“论文造假，导致全球16年的研究付之东流”，这是国内不少媒体对此事的总结。仿佛过去十几年，全球药企在阿尔兹海默症上的研发都被这篇假论文误导了。
健识局寻访了多位在阿尔茨海默症领域有研究的学者，他们都表示：在该事件爆出之前，年的这篇论文并未受到业界重视。
一位业内新药研发者提到：“研究Aβ蛋白的论文数不胜数，那篇论文并没有什么特别之处。”
“Aβ假说”早在20世纪初就已经提出了。年，一位德国医生解剖了一名老年痴呆患者的大脑，发现了沉积的斑块。这位医生名叫艾洛斯·阿尔茨海默，这种病也就以医生的名字命名了。
直到年，学界才确定：这些斑块的主要组成部分是β淀粉样蛋白。
从那时起，“Aβ导致阿尔兹海默病”就成为科学界想证明的方向，在具体研究中，Aβ假说又分出不少分支。
此次被指造假的论文，研究方向是Aβ*56。这在Aβ众多研究分支中不算主流，目前比较主流的方向是Aβ*42和Aβ*40。
中国老年保健协会阿尔茨海默病分会制定的《阿尔茨海默症诊疗循证指南》中，关于Aβ假说只有Aβ*42和Aβ*40的淀粉样蛋白亚型被写进了指南。
在多位业内人看来，年这篇论文只能算是Aβ领域的基础性研究文章，并非是基石性论文。Aβ假说并不是建立在这篇论文之上。
另一科研工作者告诉健识局：“学术界这种造假打假的事件一抓一大把，即便名校也有学术不端的案例。”眼下在阿尔茨海默症研究领域,虽然不少研究者都质疑Aβ这个方向，至今还没有人能切实证明这一点。
不过，阴谋论总比科学真相更容易让普通人接受。自从7月末“论文造假”事件被爆出后，相关话题已经多次登上微博热搜。
人们的质疑也有道理。毕竟近30年来，国内外针对Aβ靶点开发的阿尔茨海默症新药项目数不胜数，成功的却屈指可数。就在8月4日，FDA刚拒绝了阿卡迪亚的pimavanserin治疗阿尔兹海默症的新适应症。
在这之前，折在阿尔兹海默症上的巨头不甚枚举：
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年，辉瑞与强生合作开发的Aβ单抗BapineuzumabⅢ期临床失败，试验暂停；
年，罗氏宣布其Aβ单抗crenezumab治疗中轻度阿尔茨海默症的Ⅱ期临床研究失败；
年11月，礼来宣布了其Aβ单抗Solanezumab未达到预期的理想效果；
年1月，辉瑞官宣将停止阿尔茨海默症和帕金森治疗药物的研发；
年，罗氏终止crenezumab治疗早期阿尔茨海默症的两项Ⅲ期临床；
今年6月，罗氏再度宣布这款药预防阿尔茨海默症的II期临床未达到主要研究终点……
年12月，《神经病学》上的一篇论文提到：Aβ可能不是疾病诱因，而是疾病发展的一种结果。也就是说，患了阿尔茨海默症才导致Aβ的沉积。
这可能是Aβ靶点做不出药的真相。
图源网络
上述新药研发者介绍：“还有一些研究者证明，Aβ蛋白的出现，其实是保护大脑的。一些研究观察到，有的人脑内出现Aβ沉积，但其实际认知能力却很好。”
Aβ路线总是行不通的时候，业内开始质疑这个假说。
研发现状：在争议中前进
一个非常专业的学术话题，却引发了社会的热议，这恐怕是年科学界的最大话题之一。
热议的背后，其实反映了一大批“困在时间里”的老人和家庭共同的心声：研究了多年，为什么科学家还没有搞清楚阿尔兹海默症的真正原因？
目前，全球治疗阿尔茨海默症的药物主要有5款，其中4种是胆碱酯酶抑制剂：加兰他敏、利斯的明、他克林、多奈哌齐，还有1款是受体拮抗剂美金刚。这些药物都只能改善患者的临床症状，并不能从根本上解决问题。
除了Aβ假说，阿尔茨海默症成因还有很多其他假说，如Tau蛋白假说、神经炎症假说、金属离子紊乱假说等。因为无法确证病因，这些假说没能被证实，也没法被证伪，科研上的任何进展都伴随着争议。
渤健的Aduhelm在年6月美国上市后，美国学术圈“骂声一片”。年4月，欧洲人用药委员会顶不住压力，公开质疑Aduhelm的临床疗效数据，渤健不得不撤回该药在欧洲的上市申请。
FDA批准，欧盟不批，这在全球医药行业是不多见的现象。
中国原创的阿尔茨海默症新药GV-也一度身处舆论漩涡之中。今年年初，因受疫情影响和融资未能到位，GV-停止了国际多中心Ⅲ期临床，科学家饶毅4次发文质疑该药。目前GV-正在如期开展上市后的重点监测研究。
不过，人类一直没有停止攻克阿尔茨海默症的探索。
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年3月，恒瑞医药在研的SHR-获药监局批准开展临床，用于治疗阿尔茨海默症；
今年2月，罗氏计划开展gantenerumab在治疗阿尔茨海默症早期阶段的Ⅲ期临床试验；
4月，绿叶制药用于治疗轻、中度阿尔茨海默症的LY的上市申请获国家药审中心受理；
7月，渤健和卫材宣布其合作研发的用于治疗阿尔茨海默症的Lecanemab的上市申请获得FDA得优先评审资格……
科学的道路没有尽头，从某个层面而言，任何一个积极探索都是有意义、有价值的。
#阿尔兹海默症##学术造假#