非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为全球慢性肝病的最主要病因[1]。美国肝病学会和欧洲肝病学会相继更新了NAFLD的诊疗指南[2-3]，但在临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，很多被寄予厚望的药物在2期和3期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。因此非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的新药研发和临床试验的实施依然面临巨大挑战。本文主要围绕NASH新药临床试验的难度与挑战进行综述和讨论。
1NASH诊断和治疗的现状及争论
NASH以肝细胞损伤为特征，在大部分患者中呈进行性发展，可导致肝硬化及相关并发症[4]，也是肝硬化、肝细胞癌和肝移植的主要病因之一[5]；NASH还可增加心血管疾病和代谢综合征的风险。
虽然可以通过影像学或临床病史及生化指标来诊断NAFLD，但NASH的诊断仍需组织学证实。如果存在疾病晚期的危险因素，应进行肝活检。NASH新药试验也相对缺乏一种可靠的、无创的终点，可以准确替代病理改善的硬性结果。在此背景下，NASH临床试验的终点仍存在很多争论。虽然组织学评估是目前最广泛使用的方法，但它是一种次优且有创的方法[6]。
目前NASH新药临床试验失败的主要原因是，仅一小部分患者对治疗有反应，而且还缺少已证实可以减少纤维化的药物，而纤维化可能是有意义的有效治疗终点。此外，NASH试验中的安慰剂效应约为19%[4]，这可能与对照组生活方式干预的效果有关。因此，对于NASH相关肝硬化患者，治疗需求仍未解决。
2NASH新药临床试验现状
截至年12月25日，以NASH作为关键词，在ClinicalTrial网站(