百例之约驱动基因阴性晚期肺癌患者的曙光替 [复制链接]

目前，对于肺癌驱动基因的探索已逐渐趋于成熟，但对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者，尚无明确的靶向治疗药物，大多数患者经历含铂双药化疗后仍不能得到有效控制，因此对这类患者治疗手段的探索成为迫在眉睫的任务。近年来，免疫治疗为晚期肺癌患者带来新的希望，替雷利珠单抗作为我国自主原研PD-1单抗，在肺癌一线治疗中彰显出比肩国际的疗效，为我国驱动基因阴性晚期肺癌患者打开了新的大门。

本期将分享2例驱动基因阴性晚期肺癌病例，分别为鳞癌和大细胞肺癌，患者经替雷利珠单抗联合化疗一线治疗后获得迅速、持久的PR疗效。

吴宏成

宁波医院呼吸内科主任

医学硕士、主任医师

宁医院PCCM科主任

宁波市呼吸病学会主任委员

现代实用医学杂志编委

浙江省呼吸病学会委员

浙江省呼吸医师协会委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常委

浙江省支气管镜联盟副主席

年获宁波市首届优秀医师奖

年授予宁波市卫生名医

吴仕波

宁波医院

呼吸与危重症医学科主任医师

浙江省医学会呼吸分会青年委员

浙江省医师协会呼吸分会青年委员

宁波市医学会呼吸分会青年委员兼秘书

中国临床肿瘤学会（CSCO）血管靶向治疗专家委员会委员

中国医药教育协会肺癌专业委员会青年委员

中国医师协会呼吸病血管介入学组委员

JournalofClinicalOncology(JCO)中文版--肺癌专刊编委

一般资料：患者男性，63岁。

主诉：左肺鳞癌切除术后3年，发现复发10余天。

现病史：患者3年前因“咯血”行胸部CT发现左肺肿物，确诊为“左肺鳞癌”，年9月于外院行“左上肺叶切除术”，手术顺利，术后定期复查，病情平稳。年4月26日复查胸部CT，提示纵膈多发淋巴结转移可能，于同年5月6日查PET-MR同样提示纵膈多发淋巴结转移可能，FDG摄取增高。患者为求进一步治疗来诊，门诊以“左肺鳞癌切除术后复发”收治入院。

既往史：既往体检，否认慢性疾病史。

个人史/家族史：吸烟20余年，约20支/天，已戒烟5年；否认饮酒史；否认家族性遗传病史。

查体：全身浅表淋巴结无肿大，双肺叩诊清音，双侧呼吸音正常，双肺未闻及干啰音，心界不大。余查体未见明显异常。

ECOGPS评分：0分。

术后病理（-09，外院）：（左上叶）鳞癌（非角化型）伴坏死，免疫组化：PD-L1（TPS80%+)，EGFR基因、ALK融合基因、ROS1融合基因均为野生型。

胸部CT（-04-26）：1.左上肺切除术后改变；2.纵膈多发肿大淋巴结影伴融合，转移可能性大。

PET-MR（-05-06）：1.左上肺癌术后；2.纵膈多发肿大淋巴结，FDG摄取增高，考虑转移。

初步诊断：1.左肺鳞癌切除术后复发（rT0N2M0），纵隔多发淋巴结转移。

图1：-04-26，基线期胸部CT

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年5月7日起予以免疫联合化疗方案“替雷利珠单抗mgd1+白蛋白紫杉醇mgd1,d8+卡铂mgd2，q3w，ivgtt”治疗4周期，疗效达到PR。

（1）联合治疗2周期：SD

图2：-05-29，联合治疗1周期后胸部CT

（2）联合治疗4周期：PR

图3：-07-28，联合治疗4周期后胸部CT

本例患者为左肺鳞癌切除术后，纵隔多发淋巴结转移复发（rT0N2M0），患者经替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂抗肿瘤治疗4周期后病灶明显缩小，疗效评估达到PR。治疗过程中未监测到明显的免疫治疗相关不良反应，药物安全性良好，患者可以耐受。

一般资料：患者男性，61岁。

主诉：右手不灵便1周。

现病史：患者首次入院前1周开始出现右手不灵便，无法精细活动，至外院查头颅MR提示左侧额叶转移灶可能，查胸部CT提示有纵膈淋巴结增大，于年4月16日进一步查PET-CT提示“左肺癌伴左锁骨上窝、右上支气管旁、双肺门、纵膈多发淋巴结转移及左额叶转移”可能，为进一步诊治入住我科。

既往史：既往体健，否认慢性病史。

个人史/家族史：否认特殊个人史；否认家族性遗传病史。

查体：神志清，精神可，全身浅表淋巴结未及肿大，两肺呼吸音略粗，未闻及明显干湿啰音。余查体未见明显异常。

ECOGPS评分：0分。

液基细胞学检查：（左锁骨上淋巴结针吸细胞块）结合免疫组化考虑低分化癌，符合大细胞癌。

肺11基因检测：无驱动基因突变。

头颅MR（外院）：左侧额叶占位，首先考虑转移灶。

胸部CT（外院）：双肺气肿，双肺微小斑点灶，纵膈淋巴结增大。

PET-CT（-04-16）：左上肺门肿块，FDG摄取增高，首先考虑肺癌伴左锁骨上窝、右上支气管旁、双肺门、纵膈多发淋巴结转移及左额叶转移。

诊断：1.左肺大细胞肺癌（IVb期，cT2aN3M1b），伴脑、纵隔、锁骨上淋巴结转移。

图4：-04-20，治疗前胸部CT

经患者充分知情同意并签署知情同意书后，于年5月12日起予以免疫联合化疗方案“替雷利珠单抗mgd1+白蛋白紫杉醇mgd1,d8+卡铂mgd2，q3w，ivgtt”4个周期后，疗效达到PR，后予以“替雷利珠单抗mgd1，q3w，ivgtt”维持治疗，疗效维持PR。

图5：替雷利珠单抗治疗前后胸部CT

图6：治疗2周期及7周期后头颅MR

本例患者为左肺大细胞肺癌（IVb期，cT2aN3M1b），伴脑、纵隔、锁骨上淋巴结转移，一线使用替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂抗肿瘤治疗2周期后病灶明显缩小，疗效评估达到PR。4周期后予以替雷利珠单抗单药维持治疗至今，疗效维持PR。治疗过程中未监测到明显的免疫治疗相关不良反应，药物安全性良好，患者可以耐受。

非小细胞肺癌（NSCLC）包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌等，约占所有肺癌的80~85%，其中鳞癌约占30%[1]。由于肺鳞癌的驱动基因突变比例较低，尚无明确的靶向治疗药物，其生存率也较肺腺癌低——经典的ECOG研究证实，传统含铂双药化疗的ORR仅25～35%，中位PFS仅4～6个月，中位OS仅8～10个月[2,3]，亟需新的治疗手段改善这类患者的预后生存。

在年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布了一项我国自主研发的PD-1单抗——替雷利珠单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC的RATIONALE研究数据[4]，结果显示替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂方案，对比传统化疗方案，能够显著提升患者无进展生存时间（7.6vs5.5个月）、提高患者的客观缓解率（ORR）（72.5%/74.8%vs49.6%）、改善患者的持续缓解时间（DOR）（8.2/8.6个月vs4.2个月）。此外，联合治疗组疾病进展风险分别降低48%和52%，均优于KEYNOTE-研究[注1]中44%的降低比例。

病例一患者为肺鳞癌术后复发，表现为纵隔多发淋巴结转移，经替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂联合治疗4周期，病灶明显缩小，疗效达到PR，且治疗过程中未见明显免疫相关不良反应，安全性良好，获益显著。

大细胞肺癌并不常见，但其恶性程度高、侵袭性高、生存较差。目前虽然被定义为非小细胞肺癌，但其生物学特性、临床特性以及预后因素都与小细胞肺癌相似[5]，目前治疗模式尚有待进一步探索。一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺癌的多队列II期RATIONALE研究显示[6]，SCLC队列的ORR达到77%，DCR达到88%，中位OS达到15.6个月，中位PFS达到6.9个月，体现出良好的治疗前景。而替雷利珠单抗联合EP方案治疗一线广泛期SCLC患者的III期研究（RATIONALE）正在进行中，令人期待其研究数据的公布。

病例二患者为IVb期大细胞肺癌，伴脑、纵隔、锁骨上淋巴结转移，经替雷利珠单抗联合白蛋白紫杉醇及卡铂治疗2周期，疗效就达到PR，4周期后更换替雷利珠单抗单药维持治疗，3周期后观察到脑转移灶亦明显缩小，用药至今总体疗效维持在PR，患者的生活质量得到良好保障。

替雷利珠单抗经基因工程改造优化了Fc段，可以最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免了因活化T细胞耗竭而影响抗肿瘤效应。同时，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，可以较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应[7,8]，独特的结构优势和高度的亲和力或能使替雷利珠单抗拥有更持续、更强劲的抗肿瘤效应，为患者带来更长久、更显著的生存获益。

除外上述研究，替雷利珠单抗联合培美曲塞含铂化疗治疗驱动基因阴性非鳞状NSCLC患者的RATIONALE研究也在年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了其重磅研究数据，结果显示联合治疗组对比单纯化疗组，疾病进展风险显著降低36%，PFS延长2.1个月（9.7vs7.6个月），中位DoR延长了42%（8.5vs6.0个月），患者的预后生存得到了明显延长。此外，替雷利珠单抗单药用于晚期二/三线NSCLC的RATIONALE临床试验在中期分析中达到总生存期（OS）这一主要终点，其研究数据的公布同样值得期待。替雷利珠单抗在肺癌领域的全面布局，或将为患者赢得更多生命延续的机会。（病例专家：吴仕波，点评专家：吴宏成）

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