来源：罕见靶点会诊室嘉宾：周彩存、李庆霞、高飞、盛李明、苏春霞、*纯、孙蕾娜
李庆霞教授
医院
高飞教授
医院
分子靶向治疗是目前非小细胞肺癌最热门研究的领域之一，表皮生长因子受体(EGFR)和间变淋巴瘤激酶(ALK)是NSCLC最重要的两个驱动基因。早期研究认为是独立的分子事件，相互排斥，EGFR和ALK双突变作为罕见分子事件，发生率约为1%，发现EGFR和ALK基因双突变多见于女性，东亚，不吸烟，Ⅳ期肺腺癌，一线治疗可选择EGFR或ALK酪氨酸激酶抑制剂。然而，目前双突变的起源和耐药机制研究较少，需要更深入的基础和临床研究。
病例详情
基本情况
患者女，41岁；
因“腰痛进行性加重3月，腹部胀满2月”于-7-16入院；
既往史、个人史、婚姻史、家族史：无特殊。
诊断
1.左肺低分化腺癌IV期、肝转移、骨转移；2.胆囊结石；3.慢性胆囊炎；4.肾囊肿；5.肝功能异常。
诊疗经过
-07行腹部增强CT：肝左叶占位，肝S5段多发低密度。T11、L1-5椎体及附件、左侧髂骨多发转移瘤可能性大，L2、L4椎体病理性骨折。
-07-17查1.胸部CT:左肺上叶舌段斑片状密度增高影。2.胸部+盆腔CT:多发胸椎椎体及附件、胸骨、多发肋骨双侧肩胛骨、L4、5椎体及附件、左侧髂骨多发骨质破坏，考虑转移，多个胸椎椎体后缘破坏处软组织影向椎管内突入。给予羟考酮缓释片40mgq12h口服止痛治疗。3.ECT提示全身多发骨转移。
-07-18行超声引导下经皮肝穿刺活检术
活检病理：转移性低分化腺癌，结合免疫组化染色，支持肺来源。
免疫组化染色：TTF-1(+)，NapsinA(+)，CK7(+)，Arginase-1(-)，Heppar-1(-)，GPC3(-)，CD10(-)，CK19(+)，CK20(-)，Villin(±)，CDX-2(-)，CD34(-)，Ki-67阳性率约30%，EGFR(+)。
-07-26给予口服吉非替尼mg1次/日。-07-27患者多发骨转移，在局麻下行脊柱多发转移癌经皮穿刺椎体后凸成形术,应用唑来膦酸4mg1次/月。-07-30医院EGFR基因突变检测报告，19号外显子缺失突变，20号外显子TM未见突变。-08-16测NRS评分：2分；KPS评分：90分；查胸CT示：左肺上叶舌段，病灶较前缩小。-08-16腹增强CT示：肝转移病灶较前缩小，但不足30%，疗效评价：SD头颅MRI平扫+增强扫描未见明显异常。-11-22测NRS评分：0分；KPS评分：分；停用止痛药物。CT示左肺上叶舌段不规则软组织密度影有所减小，肝转移病灶明显缩小。CT检查肝转移灶明显缩小-04-26查CT示肺部病灶无明显变化，肝内多发类圆形稍低密度影，考虑转移，较前明显增多。头颅MRI：双额叶及颞叶皮层、双侧小脑半球多发异常强化。疗效评价：PD；查基因检测示TM突变，-05-21日开始口服奥希替尼靶向治疗。-10-29CT示肺栓塞，肝脏转移增多增大，疗效评价：PD。-10-29行下腔静脉滤器植入术，后口服利伐沙班抗凝治疗。-11-13基因检测示EGFR基因19号外显子缺失突变、EML4-ALK融合突变。-11-15口服克唑替尼mg2/日+吉非替尼mg1次/日；-01-03腹胀进行性加重，双下肢重度指凹性水肿，胸腹腔积液，肝转移加重。疗效评价：PD。-01-08口服阿来替尼0.3g*2次/日。
-01-27继续口服阿来替尼一般情况明显好转，腹胀好转，下肢水肿消退。
-04-10肺部病灶、肝转移相对稳定，脑转移进展，间断出现运动性失语.-04-14开始给予全脑放疗，30Gy/10f。
诊疗经过小结
专家讨论
*纯教授
由于早期检测手段有限，无法得知病例中患者是初始即呈EGFR和ALK双阳性还是早期EGFR突变，还是在治疗过程中出现耐药继而激发了ALK突变。由于临床上出现EGFRHEALK双阳性是低概率事件，发生率约为1%，因此相关研究及标准治疗方案较少，究竟是联合应用，还是先用EGFR-TKI药物或是ALK-TKI药物，个人认为需要从NGS检测的肿瘤组织突变丰度来判断。单药使用不良反应低，但疗效未必最佳；联合治疗或许疗效优于单药，但不良反应较大。任何治疗的选择都有其缺点和优点，根据丰度比例选择适宜药物或者联合使用才是最佳方案。
孙蕾娜教授
本病例一开始没有发现EGFR、ALK双阳性，最后检测出现EGFR、ALK双阳性。病例中间一过性出现ALK融合突变。主要考虑病理科及各检验平台检测过程中是否出现问题。首先考虑样本取样过程中是否存在污染，例如组织切片中刀片污染等。再者考虑在检测过程中是否存在污染。病例中提到ALK融合突变一过性出现时，其丰度非常低，如果排除检测过程中的问题，则提示ALK融合突变可能存在。正如先前讲到的，ALK融合突变可能是在EGFR治疗之后出现的旁路激活，也可能最初就与EGFR突变同时存在，只不过是第一次出现漏检或者丰度太低未检测出。从病理学角度看，最重要的是回顾检测过程，并与临床医生及时沟通患者情况，以便及时复检降低漏检率，进而为患者带来最终获益。
盛李明教授
本例患者比较年轻，是EGFR、ALK双突变阳性患者，目前无法证实他是同时性出现还是序贯出现。本例患者治疗效果较差，每次用药PFS时间较短，NSE较高，考虑是不是已经出现了小细胞转化，接下来的治疗可以考虑这个方向。个人认为该病例如果在最初入院时做肺部原发灶穿刺更加完善。
苏春霞教授
该病例中患者是用PCR检测，个人认为在基线合并的情况下PCR是能够检测出EML4-ALK融合突变，而本病例未检测出，所以考虑本病例应该为EGFR获得性耐药，发生了EML4-ALK融合突变。关于治疗方案这方面，我同意前面教授的观点：根据肿瘤组织突变丰度给予序贯用药的方案。事实上已研究出针对ALK和EGFR这种双抑制的药物——Brigatinib（未上市）。Brigatinib主要是针对ALK突变，但对于EGFR通路也有一定抑制作用。如果EGFR通路占主要驱动可能不适用。另外最好避免联合使用有相同副反应的靶向药物，例如吉非替尼和克唑替尼均具有肝*性，所以联合用药时需错开使用。我们还需挖掘奥希替尼的耐药机制，奥希替尼使用后续小细胞转化比例较高，约百分之十几。同时也观察到NSE增高患者有大量的胸腔积液，可以用胸水做细胞块包埋，检测是否发生小细胞肺癌的转化，后续如果PS评分差，也可以给予口服VP16。临床实践中发现在奥希替尼的使用过程中部分会出现血小板下降，所以我觉得本病例患者血小板下降可能跟肝转移有关，也可能与奥希替尼的副反应相关。
周彩存教授
从病例当中可以看到癌细胞非常狡猾。肺部病灶和胸水控制比较好的时候，肝脏病灶出现进展。肝脏病灶控制比较好的时候，肺部病灶和胸水控制较差，所以该患者可能存在基因抑制，肺部病灶和胸水可能以EGFR通路为主，肝脏病灶可能以ALK通路为主，具体用药方案仍需更多的临床实践来验证。根据患者治疗过程来看，考虑患者EGFR耐药后产生ALK突变。该患者使用一代靶向药物效果较差，未达到mPFS，后续治疗效果也差，说明该肿瘤异质性比较大。另外建议以后给该类患者做手术标本，然后通过NGS检测具体了解患者情况。根据临床实践我们发现同一个肿瘤不同部位可以出现不同基因突变，这类肿瘤异质性较大，需要多学科讨论得出适合患者的最佳治疗方案。通过本病例个人体会有两点：第一点就是一定要做活检，通过活检才能获得最准确的信息，继而做到精准治疗；第二点要坚持探索。例如本病例中患者出现奥希替尼耐药后做基因检测后才发现ALK突变，为患者争取更多的生存获益。精准诊断才能做到精准治疗，我们应该共同学习，为患者长生存尽最大的努力。
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