肺癌高居我国患者恶性肿瘤之首位。肺腺癌患者因其肿瘤侵袭性强、转移率高、疾病进展快，且化学治疗有效率低等特点，总体预后不佳。年，欧狄沃?（纳武利尤单抗）在中国获批上市，中国非小细胞肺癌进入免疫治疗时代。这些PD-1抑制剂的加入，为肺腺癌患者的治疗打开了一扇大门。
当然，我们在合理运用免疫药物进行治疗的过程中，还应当注意防治免疫相关不良反应（irAE）。医脉通有幸邀请到中医院林琳教授，为大家分享了一则肺腺癌患者使用纳武利尤单抗治疗出现免疫相关肺炎（CIP），予激素处理后PFS达21月的经典病例，并邀请了中医院段建春教授对该病例进行了精彩点评，分享如下。
病例介绍
病例介绍专家
基本病史：
患者男性，55岁。年11月因“体检发现双肺结节”就诊。既往体健，否认慢性病、传染病等病史，否认过敏史。吸烟30年，否认家族遗传史。
辅助检查：
穿刺活检：①右肺穿刺（外院，-11）病理：低分化腺癌；基因检测：EGFR突变基因、ALK融合基因、ROS-1、c-MET均为野生型。②病理会诊（我院，-11）：腺癌。免疫组化：TTF-1（+）、CK7（+）、NapsinA局灶（+）、CD56、Syn、CK5、p63均为（-）、Ki-%、ALK（弱+）、ALK-neg（-）。未检测PD-L1表达。
影像学检查：①头颅增强MRI（-12）：右顶叶强化小结节，直径约0.5cm，考虑颅内转移。②PET-CT（-12）：第10胸椎骨代谢活跃，骨转移不除外。
其他：颈部淋巴结彩超（-12）：左锁骨上多发肿大淋巴结，警惕淋巴结转移。
诊断：
右肺中叶周围型腺癌（T4N3M1IV期）、左锁骨上淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、脑转移、胸椎转移。
治疗史：
一线化疗：
年12月起予贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂方案化疗4周期，具体用药：贝伐珠单抗mgd1、培美曲塞mgd1、卡铂mgd2Q3w。2周期、4周期后疗效评估均为SD。因患者出现鼻衄，停用了贝伐珠单抗。
后继予培美曲塞+卡铂方案治疗2周期，具体用药同前。6周期后疗效评估为SD。
年7月查胸部CT提示“双肺多发结节及肿物，部分较前增大，部分实性成分较前增多，大者7.6x2.7cm”，疗效评估为PD。
图1患者-04-19六周期化疗后复查的胸部CT
图2患者-07-05复查的胸部CT
二线治疗：
年7月，患者参加了CA-“纳武利尤单抗对比多西他赛治疗既往接受过治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌的开放性、随机、多个国家参加的III期试验”；自年7月19日起，予纳武利尤单抗3mg/kg行免疫治疗，具体用药：纳武利尤单抗mgivgttd1Q2w。用药3-4天后，患者出现了胸闷、气促，伴咳嗽、咳痰，考虑不排除免疫相关副作用，观察患者病情变化。
年8月2日，复查胸部CT提示“双肺多发结节及肿物，均较前增大，部分相融合，部分与周围肺实变影分界不清；双肺气肿”。
图3患者-08-02复查的胸部CT
抗感染治疗：
考虑不排除为免疫细胞浸润引起的间质性肺炎，遂于年8月2日起，予甲强龙82mg（1mg/kg）ivgttd1-3对症处理。8月5日复查胸部CT示“肺间质病变较前减少”，因此，甲强龙用量减半，用至8月7日。自8月8日起，改用强的松80mgQd口服，减量方案为每3天减10mg。8月31日激素治疗结束后，复查CT提示肺间质病变较前明显好转。
图4患者-08-05甲强龙治疗3日后复查的胸部CT
图5患者-08-31激素治疗后复查的胸部CT
继续免疫治疗：
激素治疗后，患者肺部情况较前明显好转，继续参加了CA-“纳武利尤单抗临床研究”，具体用药同前。
自年7月至年3月期间，患者共使用纳武利尤单抗治疗42周期。后续治疗中，患者未再出现免疫相关间质性肺炎，无明显不良反应，耐受可。
图6患者-06-27、-12-04、-02-26免疫治疗后复查的胸部CT
年4月患者症状加重，复查CT提示病情进展可能，为明确肿物性质，继行PET-CT检查，结果提示“右肺下叶癌，较前增大，伴代谢增高；右侧腋窝淋巴结，伴代谢增高，考虑转移；肝右叶略低密度结节，考虑转移；左侧结肠旁沟结节，考虑转移”，疗效评估为PD，考虑病情进展。
三线治疗：
遂于年5月改用贝伐珠单抗联合吉西他滨治疗，具体用药不详，治疗3周期后（年7月）复查CT提示“右肺下叶肿物（2.8*2.5cm），较前缩小，”疗效评估考虑肺部病灶为缩小的SD，肝脏病灶无法评估。后因患者一般状况渐差，医院行营养支持治疗，于年11月21日去世。
病例小结：
患者年11月经影像学及病理检查等诊断为“右肺中叶周围型腺癌（T4N3M1IV期）、左锁骨上淋巴结转移、纵隔淋巴结转移、脑转移、胸椎转移”，一线治疗予贝伐珠单抗联合培美曲塞+卡铂方案治疗6周期，PFS为6个月，最佳判效为SD。二线治疗改用纳武利尤单抗行免疫治疗42周期，PFS为21个月，最佳判效为PR。三线治疗改用贝伐珠单抗联合吉西他滨方案治疗，PFS为6个月，最佳判效为SD，后因病情恶化去世，OS达36月。
病例点评
病例点评专家
点评要点
1.该患者使用纳武利尤单抗治疗后获得了长生存，且耐受性佳。
2.在免疫治疗过程中，关于irAE的医患教育均是非常重要的。
3.早发现、早诊断、早干预是有效治疗irAE的关键。
4.在有效处理irAEs后，可考虑重启免疫治疗。
总结
患者的二线治疗。当前，以PD-1抑制剂为代表的药物在晚期肺癌中的地位越来越重要。该患者经靶向联合化疗治疗后病情进展，二线改用纳武利尤单抗行免疫治疗，期间出现了CIP，予激素对症治疗后好转，重启了免疫治疗；疾病再次进展后换用了化疗方案，OS长达36月，患者在免疫治疗中显著获益。
该患者在二线使用纳武利尤单抗治疗时，未进行PD-L1检测，但仍达到了长期的生存获益，提示我们，无论患者PD-L1表达状态如何，均可从纳武尤利单抗治疗中获益。患者在治疗过程中出现了CIP，经过及时有效地处理后，重新给予了免疫治疗并从中持续获益，提示我们早发现、早诊断、早干预是有效治疗irAE的关键；且在有效处理irAEs后，可考虑重启免疫治疗。同时，在免疫治疗过程中，关于irAE的医患教育均是非常重要的。
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