编前语
中年男性11个月之中反复咳嗽、胸闷、发热，发热时伴膝关节酸痛，一次救火后症状加重，CT提示右肺门病变，后于外院辗转治疗，双肺病灶进行性加重，并曾晕倒两次……长期抗感染抗炎治疗效果欠佳，感染？非感染？在四度入院后发现患者的住所环境较差，难道与住所出没的动物有关？
病史回放
患者，男性，47岁，主诉：反复咳嗽、胸闷、发热11月，加重1月余。
现病史
患者于11个月前（年1月中旬）无明显诱因下出现间断咳嗽，少量咳痰，痰为灰色，伴发热，体温最高38～39度，发热无明显规律，上午下午均有发热，发热前无畏寒、寒战，口服退热药物可好转，发热时伴膝关节酸痛，无盗汗、咯血、胸痛、腹泻、恶心、医院就诊，予抗感染治疗后体温有所好转，年2月19日，患者于后山救火后上述症状进行性加重，胸部CT（年4月9日）提示右肺门病变：双侧少量胸腔积液，双侧病变，患者多次于外院辗转住院治疗，经抗感染治疗、抗病*、激素抗炎治疗后症状改善欠佳，双肺病灶进行性加重，伴晕倒两次，晕倒时无抽搐、口吐白沫、二便失禁，数秒后能清醒，因持续高热、气促于10月21日收入我院急诊。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲尚可，睡眠尚可，二便如常，体重下降10余斤。
既往史
既往心率偏快，未就诊，否认冠心病、糖尿病史，否认外伤史，无药物、食物过敏史。
个人史
有吸烟史，已戒烟20年，少量饮酒史，生于贵州，长年于广西百色县城工地打工，具体为房屋粉刷、通渠等，居住环境较差，有老鼠出没，否认药物嗜好，否认疫水疫区接触史，无冶游史。
家族史
否认家族遗传疾病。
体格检查
神清，气促，颜面部、耳缘、前胸、腹部可见散在皮疹，已结痂，浅表淋巴结未及肿大，心率次/分左右，律齐，未闻及明显杂音；双上肺呼吸音稍粗，两下肺可闻及湿啰音，双侧肺底呼吸音低，腹软无抵抗、压痛，下肢无水肿，神经反射未引出。
半年间四度入院，既往具体治疗经过如何？
外院第1次住院（4.18～5.14）
4月18号因发热、气促，医院胸部CT（年4月9日）（见图1）提示双肺炎性渗出，右侧肺门淋巴结增大，考虑肺癌可能，医院（胸外科）住院治疗，经抗感染治疗，症状无改善，复查胸部CT（见图2）提示双肺病灶无好转，请呼吸科会诊考虑间质性肺病，予以激素抗炎，对症治疗患者症状好转，予以口服激素治疗（甲泼尼龙32mg）出院随访。
检查资料
胸部CT（.4.9）提示双肺炎性渗出，右侧肺门淋巴结增大
检验资料
（.4.19）胸部CT
外院第2次住院（5.29～6.24）
（.5.29）胸部CT提示双肺病灶交前进展，左下肺实变
出院2周后，患者因发热、气促症状加重于呼吸科住院治疗，胸部CT（年5月29日图3）提示双肺病灶交前进展，左下肺实变，入院查EB病*阳性，予以更昔洛韦抗病*、头孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星抗感染治疗，同时予以静脉激素抗炎治疗，住院期间患者发现后背、前胸、耳廓出现红疹，当时皮肤科考虑脂膜炎予以对症处理，患者6月24号症状平稳出院，胸部CT部分病灶有所好转（见图4），出院后予以中药抗病*治疗。
（.6.21）胸部CTA双肺下叶部分实变，双侧少量胸腔积液，双侧胸膜增厚，未见栓塞
检验报告
外院第3次住院（8.20～9.22）
患者6月24日出院后于家中口服中药抗病*治疗，半月后出现低热，体温最高38度，于8月20日就诊，查体发现颜面部、前胸壁、腹部红疹较前增多，部分破溃，仍有胸闷、气促，胸部CT（图5）提示双下肺实变，右侧胸腔积液较前增多，纵隔及右肺门淋巴结增大，予以抗感染（阿莫西林克拉维酸钾、莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦），甲泼尼龙静脉抗炎治疗，比非尼酮抗纤维化，患者症状好转，但胸部CT病灶无明显好转（图6），出院口服甲泼尼40mg。
（.8.21）双下肺实变，右侧胸腔积液交前增多，纵隔及右肺门淋巴结增大
.9.17胸部CT双下肺实变，左下肺出现空腔，右侧胸腔积液较前增多
检验资料
第4次住院（我院急诊10.21）
入院后因气促、高热，我院急诊予以面罩吸氧、抗感染（比阿培南）甲泼尼龙（80mgbid），抗真菌（伏立康唑静滴）、胸腔闭式引流对症处理，体温平稳，10月26日转入我科，复查胸部CT（图9）见双肺实变，双侧空腔形成，双侧少量胸腔积液。
查体
神清，气促，颜面部、耳缘、前胸、腹部可见散在皮疹，已结痂（见图7、图8），浅表淋巴结未及肿大，心率次/分左右，律齐，未闻及明显杂音；双上肺呼吸音稍粗，两下肺可闻及湿啰音，双侧肺底呼吸音低。
检验报告
1、常规：血常规HB.0g/l，RBC4.68*10^12/L，WBC6.81*10^9/L，N%96.2%↑，L%3.1%↓，EOS%0.1%↓，PLT*10^9/L，肝肾功能正常，BNP阴性
2、血气分析（不吸氧）：pH7.56↑，PaCO2（27.4mmHg），PO2（63mmHg），SaO.1%
3、感染相关指标：PCT0.14ng/ml，CRP.0mg/L，ESR88mm/h，G试验.2pg/ml，QFT阴性，隐球菌阴性，血培养、HIV、梅*、肝炎阴性
4、风湿免疫：病*九连检阴性，风湿全套阴性，免疫球蛋白G18.50g/L↑，免疫球蛋白A2.35g/L，免疫球蛋白M0.52g/L，免疫球蛋白E.00IU/ml↑，CD4（22.7），CD8（25），CD4/CD80.91
5、肿瘤标志物：神经烯醇化酶52.46ng/ml↑，铁蛋白.67ng/ml↑，糖类抗原CA-27.82U/ml↑，CYFRA21-.68ng/ml↑
检查资料
.11.3双肺间质性改变，双下肺实变，左侧空洞形成，右侧肺门增大
诊疗经过及体温变化
转入我科室后予以面罩吸氧10L/mi，比阿培南、莫西沙星抗感染治疗，激素减量为甲泼尼龙40mg静滴，患者体温持续不退，加用伏立康唑抗真菌治疗，继续胸腔闭式引流，治疗后胸腔积液ADA、LDH、白细胞均有所下降，但体温时有反跳，血及灌洗液NGS查见马尔尼菲蓝状菌，抗生素升级为替加环素、左氧氟沙星，两性霉素脂质抗真菌治疗，并再次行骨穿、骨髓培养及骨髓活检，患者自觉胸闷、气促症状有所改善，但体温仍有反跳，复查胸部CT（图10）见部分病灶好转，部分病灶增多，胸水量减少。
.11.13双下肺间质性改变，左侧空洞较前有所增大。
骨穿报告：粒系明显增生，伴轻度病态偶见嗜血细胞及病态细胞团（图11）
骨髓活检：穿刺组织灶性稀释，红*骨髓比约5:5，粒红系细胞比例及形态大致正常，巨核系细胞易见，形态无明显异常，网染示网状纤维稍增生，提示大致正常骨髓像
血EB病*核酸（定量）：EBV-DNA3.04E+04copies／ml
显微镜下异常细胞团
反复咳嗽、胸闷、发热……病史特点如何？
1、47岁男性，反复咳嗽、胸闷、发热11月余，加重1月余
2、查体：双上肺呼吸音粗，双下肺可及散在湿啰音，胸壁可见结痂皮疹
3、胸部CT：两肺间质纤维化改变伴炎症，病灶逐渐进展出现胸水、空洞血中性粒细胞增高、CRP、ESR、PCT升高，G试验偏高，血肿瘤标志物偏高
4、肺功能提示：重度限制性性通气功能障碍，
5、血清风湿指标RO52（++）
6、胸水渗出性为主，胸水ADA、LDH、白细胞偏高，经抗感染治疗后有所好转
7、近期骨髓穿刺见异常细胞团、偶见嗜血细胞
8、外院长期抗感染激素抗炎治疗效果欠佳，经抗炎、抗感染、抗真菌治疗后体温高峰有所回落。
诊断考虑
1、重症肺炎伴肺炎旁胸腔积液可能
2、马尔尼菲蓝状菌感染
3、EB病*感染
4、嗜血现象
5、菌血症
6、I型呼吸衰竭
7、间质性肺病
8、低蛋白血症
9、轻度贫血
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病例分析
这是一个发热11个月，住院4次，每次住院持续20～30天，但肺部病灶持续进展，临床过程复杂而曲折的病例。患者中年男性，47岁，反复发热11个月，累计器官主要为肺及皮肤。肺部影像学表现为实变，空洞，胸腔积液影，皮肤表现为呈脐凹状皮疹。病原学依据血和肺泡灌洗液中查见马尔尼菲篮状菌。骨髓见嗜血细胞。但治疗上最大的挑战是在伏立康唑及二性霉素B联合抗真菌治疗后病情反复，反复发热，这让我们思考该患者的反复长期发热，是否可以单用马尔尼菲篮状菌感染所解释。
首先，针对马尔尼菲篮状菌感染，该患者具有以下几个特点
1、患者为广西人，居住环境沙发及床上常有老鼠（马尔尼菲篮状菌，竹鼠是天然宿主），患者细胞免疫功能减退（血CD4/CD8：0.91，2次）。
2、患者反复抗炎治疗后，仍有发热，肺部病灶进展，并逐渐出现空洞影。
3、皮疹呈脐凹状。
4、反复血G试验3次升高。
5、血及肺泡灌洗液中查见马尔尼菲篮状菌。
6、抗真菌治疗后，症状明显缓解，家属诉患者体温正常时气促等症状较前明显缓解。
明确诊断
针对以上特点，患者马尔尼菲篮状菌感染诊断明确。
但患者经过积极抗感染、抗真菌、激素抗炎治疗后，虽然患者气促、胸闷好转，体温高峰有所下降，但时有波动，仍需鉴别诊断……首先补充其他病史特点：
1、患者抗真菌治疗后，仍有发热
2、患者胸部CT见右肺门增大，外院曾行支气管镜检查，右下肺TBLB检查，病理为淋巴细胞浸润。
3、血肿瘤标记物见神经烯醇化酶52.46ng/ml↑，铁蛋白.67ng/ml↑，糖类抗原CA-27.82U/ml↑，CYFRA21-.68ng/ml↑升高.
4、骨穿涂片见粒系明显增生，伴轻度病态偶见嗜血细胞及病态细胞团。但骨髓活检病理为大致正常骨髓像。
感染？非感染？鉴别诊断分别考虑了哪些疾病？
首先
从非感染角度进一步考虑
1
肿瘤性疾病
患者多次血中肿瘤标记物升高，支气管镜活检见淋巴细胞浸润，间隔1月余骨穿发现偶见嗜血细胞及少量异形细胞团，需要排除肿瘤性疾病，尤其是血液系统肿瘤，如淋巴瘤可能。但肿瘤诊断需病理，可反复肺活检等寻找病理证据，另外可行全身PET-CT检查评估其他脏器情况，协助诊断有无转移瘤可能。
2
嗜血细胞综合征
目前嗜血细胞综合征尚不能诊断，但骨髓像中已见到嗜血细胞，可以说明，患者目前存在嗜血状态或是嗜血现象，我们说嗜血细胞综合征不是诊断的终点，但出现这种情况，需要及时的处理，以避免炎症风暴本身对机体造成的致命后果。
3
结缔组织病
患者多次外院查到风湿指标Ro-52抗体阳性，发热时曾有双膝关节酸痛，是否患者本身存在基础的结缔组织病可能，虽然我院风湿指标阴性，但仍需要反复排查。
4
成人still病
可临床特征为发热、关节痛和/或关节炎、皮疹、肌痛、咽痛、淋巴结肿大、白细胞总数和中性粒细胞增多以及血小板增多，严重者伴系统损害，由于无特异诊断标准，常常需排除感染、肿瘤和其他结缔组织病后后才考虑其诊断。
其次
从感染角度进一步考虑
1
真菌感染
患者血及灌洗液NGS中反复找到马内菲蓝状菌，存在免疫功能差、居住环境差、高风险发病地域、长期激素抗炎治疗，虽然目前查到马尔尼菲蓝状菌，但是否同时存在多种真菌混合感染及真菌药物浓度不疗程不够，或者真菌药物耐药情况，均有可能。
2
病*感染
患者既往曾经反复多次血中EB病*阳性，曾有过抗病*治疗，但此次血中EB病*仍为阳性，可能存在病*活动可能。
3
结核菌
我国为肺结核高发国家，长期免疫缺陷、长期激素治疗，存在可能继发结核感染可能。
病例分析后，下一步还需做哪些事？
1、反复多部位骨穿，进一步排除是否合并血液系统肿瘤可能。
2、可完善EBUS检查，明确右侧肺门肿大原因。
3、全身PET-CT检查评估其他脏器情况，协助诊断原发病灶及有无转移瘤可能。
4、继续抗真菌治疗。
5、继续激素治疗，以避免嗜血的炎症风暴本身对机体造成的致命后果。
后续治疗观察？
患者因经济原因，暂缓以上检查，并于11月16日出院，继续口服伏立康唑治疗，11月26日电话回访患者及家属，诉患者出院后无发热，精神较前明显好转，乏力较前明显减轻。嘱其1月后复诊。后续如何，请待续集…….
作者介绍
徐金富
同济大医院呼吸与危重症科主任；上海市领*人才；上海市曙光学者、启明星、浦江人才；中华医学会呼吸病学分会青委副主委；中国医师协会呼吸医师分会青委副主委；中华医学会呼吸病学分会肺部感染学组委员等。
梁硕
医学博士、副教授、副主任医师；同济大学硕士研究生导师；医院呼吸与危重症医学科；医院PCCM基地副主任；中国医师协会呼吸分会青年委员会委员等，研究方向：真菌性肺病、结构性肺病、肺免疫微环境。
孙晓丽
医院呼吸与危重症医学科主治医师，级PCCM学员，中华医学会会员、中国哮喘联盟会员、上海市医学会会员，
