中科治疗白癜风有疗效 http://www.xxzywj.com/导语：慢性阻塞性肺疾病的炎症包括气道炎症和全身炎症，慢性阻塞性肺疾病的全身炎症反应与肺功能的迅速下降有关，死亡率升高，病情加重率升高。目前的治疗对疾病的进展或死亡率几乎没有任何影响。部分原因是慢性阻塞性肺疾病是一种复杂的异质性疾病，在多种疾病表型中均有表达。这些不同的表型有不同的疾病进展，并与不同的共病相关。
01了解疾病，肺的慢性持续性损伤可能是细胞因子反应失调的原因之一
1、慢性阻塞性肺疾病发病的介质
免疫炎性细胞产生和分泌小的多肽分子（细胞因子），启动和控制宿主对损伤的反应。由多种细胞分泌，包括来自先天和适应性免疫系统的细胞，以及结构细胞（上皮细胞和间充质细胞）。这些趋化因子和细胞因子可以分为TNF-α，IL-1，IL-13，IL-6，IL-8和IFN-λ，刺激免疫系统来管理和控制感染和急性毒性（如吸烟）损害。
这种炎症反应涉及炎症细胞，如中性粒细胞和单核细胞，它们表达和释放参与基质降解的酶。重要的抗炎细胞因子IL-10、TGF-β，IL-lrα，由肺泡巨噬细胞分泌表达下调这种肺部炎症反应。IL-10还通过激活T细胞、NK细胞和单核细胞来抑制促炎细胞因子的产生。
这种平衡细胞因子反应的失调已经在几种慢性肺部疾病中被证明，包括慢性阻塞性肺疾病，例如，低水平的IL-10与慢性阻塞性肺疾病的严重程度相关。肺的慢性持续性损伤可能是细胞因子反应失调的原因之一。
例如，慢性阻塞性肺疾病是与系统性促炎性细胞因子TNF-α，IFN-y，IL-Iβ，IL-6，和GM-CSF水平增加有关，IL-4和IL-13水平在慢性支气管炎吸烟者的中央气道中比那些无症状的吸烟者显示升高。
IL-18是一种促炎性细胞因子，已被证实由活化的巨噬细胞在细胞内产生和分泌，是Th1和Th2细胞发育的辅助因子。与非吸烟者相比，慢性阻塞性肺疾病患者和吸烟者的血清IL-18水平已被证明升高并与预测的FEV1呈负相关，在慢性阻塞性肺疾病III期和IV期患者的血清水平最高。
综上所述，这些研究证实慢性阻塞性肺疾病中各种ILs的表达和分泌发生改变，但是还需要进一步的研究来确定它们的病理生理作用，以及阻断这些通路是否会改变肺部组织的炎症反应。针对慢性阻塞性肺疾病中细胞因子网络失调的免疫调节疗法可能影响疾病的进展。
2、肺部微生物
在过去的十年中，鉴定细菌DNA的分子技术已经揭示了下呼吸道微生物遗传物质的存在，而以前人们认为下呼吸道是“无菌的”。这种肺菌群的特征使我们对肺菌群与局部和全身免疫系统的相互作用有了更深入的了解，在健康和各种呼吸道疾病中，它通过调节免疫反应，特别是呼吸道疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病和支气管扩张症。
微生物区系特征的研究进展为多种慢性呼吸道疾病的下气道定殖提供了依据，包括慢性阻塞性肺疾病，意味着气道清除率降低，从而促进选择性微生物生长，导致定殖。在理解下气道中的微生物如何相互作用以及它们的微环境方面也取得了进展。
下气道微生物群可反映无临床呼吸道感染的气道炎症，这表明，微生物组成可提示呼吸道疾病的发生。微生物与气道表面的相互作用（通过改变粘膜免疫反应）直接或间接地造成气道损伤，导致气道炎症，增加气道分泌物。
并减少粘液纤毛功能障碍危及气道清除，导致疾病进展。因此，通过使用类固醇和/或者抗生素改变慢性阻塞性肺疾病微生物组，可进一步改变急性加重，可能是一种新的免疫调节疗法。
02了解免疫调节与当前慢性阻塞性肺疾病的治疗，改善肺部疾病的症状
1、类固醇
抗炎治疗有可能改变气道和肺组织的炎症反应，影响组织损伤和重塑。在最近的一项研究中，吸入皮质类固醇药物可减少慢性阻塞性肺疾病患者呼吸道组织的网状基底膜增厚和炎性细胞浸润。进一步观察到ICS治疗改变血管密度和上皮-间质转化，提示其可能影响气道重塑。
然而，在12个月的研究期间，由于气流限制没有改变，这表明需要进行长期研究来确定ICS对气道建模的潜在有益影响。血液嗜酸性粒细胞更容易衡量，可能是一个代理为痰嗜酸性粒细胞，特别是持续的嗜酸性粒细胞个细胞/L之上。
一个小型的贝那利珠单抗随机试验（IL-5α受体阻滞剂）显示，在血清嗜酸性粒细胞计数≥细胞/μL的慢性阻塞性肺疾病患者，可改善其肺功能（FEV1）和减少急性加重，提示在嗜酸性/Th2高的慢性阻塞性肺疾病患者中阻断Th2细胞因子是一个合理的选择。
2、大环内酯类
慢性细菌定殖与稳定期慢性阻塞性肺疾病气道炎症程度的相关性。宿主免疫反应引起的细菌殖民化被认为有助于慢性阻塞性肺疾病的进展，并以炎症标志物升高为标志，如肺组织内的C反应蛋白升高，IL-1β，TNF-α。抗生素可降低与慢性阻塞性肺疾病严重程度及进展相关的气道细菌负荷。大环内酯类药物对气道重塑具有免疫调节作用。
大环内酯类抑制激活蛋白1和NFκβ介导的炎症级联反应导致降低慢性阻塞性肺疾病患者中IL-1、IL-6，IL-8和TNF-α的表达。大环内酯类药物影响多种免疫和结构细胞。它们通过肺上皮和内皮减少粘附分子的表达，从而减少中性粒细胞和巨噬细胞的募集，促进气道重塑的一线天然免疫细胞。
大环内酯类药物还可降低中性粒细胞粘附分子Mac-1（CD11b）的表达，减少中性粒细胞趋化，降低血清可溶性粘附分子的浓度，如sL-选择素、sE-选择素、sP-选择素等。大环内酯促进单核细胞向巨噬细胞的分化，增强巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用，从而减少与细胞坏死相关的进一步炎症反应。
改变巨噬细胞表型以改善细菌清除，增强慢性阻塞性肺疾病中巨噬细胞的杀细胞活性。大环内酯还会降低单核-巨噬细胞的分化、MMPs的产生和蛋白酶的活性。结合大环内酯类和类固醇也提高了皮质类固醇敏感性通过抑制PI3K-δ/Akt通路，提高糖皮质激素受体α的表达。
因此，大环内酯类与糖皮质激素联合应用可能增强类固醇在慢性阻塞性肺疾病治疗中的抗炎作用。大环内酯还通过下调共刺激分子CD40在树突状细胞上的表达来影响适应性免疫反应，从而抑制树突状细胞诱导的Th17细胞的分化。
3、磷酸二酯酶抑制剂
非选择性PDE抑制剂（甲基黄嘌呤）和茶碱是目前仍在使用的较老的药物，因为它们通过抑制PDE4和组蛋白脱乙酰酶-2的活性，具有支气管扩张剂和抗炎作用。PDE4酶家族编码于4个不同的基因（PDE4A-PDE4D），它们水解cAMP。
并在T细胞、B细胞和先天性免疫细胞如巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞中表达，也在气道上皮细胞和内皮细胞表达。因此，选择性PDE4抑制剂的作用主要是抗炎和免疫调节。相比之下，较新的第二代PDE4抑制剂，如罗氟米司特，能够减少气道代通过减少生产和释放TNF-α，并可能减缓特定组织遭到破坏，抑制基质金属蛋白酶。
此外，它们的临床益处可能主要取决于它们抑制慢性阻塞性肺疾病慢性肺部炎症的能力。而且它们可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的血管疾病，可能对心血管患者有额外的益处。
结语：目前慢性阻塞性肺疾病的治疗策略包括支气管扩张、抗炎和抗感染治疗药物。这些治疗方法明显改善了慢性阻塞性肺疾病症状，但目前几乎没有证据表明这些治疗方法有逆转气道重塑和随后不可逆转的阻塞性气流的潜力。目前，仅仅是戒烟就已经令人信服地证明了随着时间的推移可以减少FEV1的下降。
